초록 ▼

연구의 목적 및 내용
1.EHMT2/G9a에 의한 유전자의 후성유전체 조절에 관련된 신규 기전 분석을 통하여 관련 학문 분야 발전에 기여함은 물론이고 암 발생의 기전 규명과 항암제 신규 타깃 및 바이오마커 발굴.
2.EHMT2 억제에 의하여 조절되는 자식작용의 후성유전학적 조절 기전을 규명하여 EHMT2 억제제의 항암제 개발 가능성 검증.
3.한국인 대장암, 유방암, 전립선암 환자 검체를 활용하여 EHMT2의 항암제 타깃으로서의 가치 검증.
4.스크리닝을 통하여 EHMT2 억제제를 발굴하고 이를 활용한 항암제

연구의 목적 및 내용
1.EHMT2/G9a에 의한 유전자의 후성유전체 조절에 관련된 신규 기전 분석을 통하여 관련 학문 분야 발전에 기여함은 물론이고 암 발생의 기전 규명과 항암제 신규 타깃 및 바이오마커 발굴.
2.EHMT2 억제에 의하여 조절되는 자식작용의 후성유전학적 조절 기전을 규명하여 EHMT2 억제제의 항암제 개발 가능성 검증.
3.한국인 대장암, 유방암, 전립선암 환자 검체를 활용하여 EHMT2의 항암제 타깃으로서의 가치 검증.
4.스크리닝을 통하여 EHMT2 억제제를 발굴하고 이를 활용한 항암제 개발 가능성을 타진.궁극적으로는 EHMT2 억제를 통한 항암 치료법 발굴을 최종 목표로 함.

연구결과
1. EHMT2 타깃의 발굴 및 후성 유전체 조절 기전 연구
- EHMT2/G9a 억제제인 BIX-01294에 의해 조절되는 자식작용 조절 단백질의 발현을 분석하여 타깃으로 BECN-1을 선정함.
- EHMT2와 DNMT1에 의해 발현이 억제되었던 BECN-1이 BIX-01294와 siEHMT2에 의해 EHMT2가 억제되면 전사인자인 NF-κB에 의한 전사가 활성화되고 재발현되는 새로운 기전을 보여줌.
- 환자 종양에 EHMT2 발현이 높으며 이 경우 BECN-1의 발현은 낮음을 밝혔으며 EHMT2가 높고 BECN-1발현이 낮은 경우 예후가 좋지 못함을 검증함.
2. EHMT2의 항암제 타깃으로서의 가치 검증 및 적응증 선정
- EHMT2 발현 억제와 과발현 세포주에서 암세포의 생존에 EHMT2 과발현이 기여함을 확인함.
- BRAF, PIK3CA, p53에 돌연변이가 있는 대장암과 KRAS, p53 독연변이가 있는 췌장암 동물 모델에서 EHMT2 억제제, BIX-01294의 항암 효과를 확인함.
- 예비 독성 실험에서 특이 독성이 없음을 확인함.
3. EHMT2 억제 항암제 개발
- EHMT2 enzyme assay와 세포 독성 측정법을 확립하고 신규 EHMT2 억제제를 디자인 합성하여 유효 물질을 발굴함.

연구결과의 활용계획
EHMT2가 BECN-1 단백질의 발현을 후성 유전학적으로 조절하여 발암 기전에 관여한다는 학문적 발굴을 토대로 신약 개발 가능성 검증을 완료하고 현재 EHMT2 효소 활성을 억제하는 신규 유효 물질을 확보하였음. 이러한 결과를 활용하여 대구경북첨단의료산업진흥재단 신약개발지원센터의 기반기술 구축사업 최적화 기술지원 분야에 제안서가 선정되어 후속 과제를 진행할 수 있게 됨. 후속 과제로 선도 물질 최적화를 통한 후보 물질을 발굴하고 이 후보 물질의 비임상 시험을 성공적으로 끝낸다면 신약 개발 및 기술 이전을 통한 상용화를 시도하고자 함.

( 출처 : 한글요약문 4p )

Abstract ▼

Purpose&contents
1. We provide new insight into epigenetic regulation of EHMT2 and develop new target of anti-cancer drug and biomarker by discovery novel target proteins that are regulated by EHMT2.
2. We study the mechanism of autophagic cell death which are epigenetically regulated by EHMT2

Purpose&contents
1. We provide new insight into epigenetic regulation of EHMT2 and develop new target of anti-cancer drug and biomarker by discovery novel target proteins that are regulated by EHMT2.
2. We study the mechanism of autophagic cell death which are epigenetically regulated by EHMT2 to validate EHMT2 inhibitor as an anti-cancer drug.
3. We analyze the expression of EHMT2 in tumor tissues of colon, breast and prostate cancer patients in Korea to evaluate EHMT2 as a target for an anti-cancer drug.
4. We perform high throughput screening to discover an EHMT2 inhibitor as an anti-cancer drug.
The final goal of this study is to contribute to development of anti-cancer therapeutics using EHMT2 inhibition.

Result
1. Discovery of EHMT2 target gene and study for epigenetic regulation
- We select BECN-1 as a target of EHMT2 by analysis autophagy- related gene array.
- Inhibition of BECN-1 expression by EHMT2 and DNMT1 was desuppressed by BIX-01294 and siRNA in a NF-κB-dependent manner. - The expression of EHMT2 and BECN-1 showed negative corelation in tumors from breast or colon cancer patients and patients with high EHMT2 and low BECN-1 represent lower survival.
2. Target validation and selection of target diseases
- Overexpression or knock down of EHMT2 showed its contribution to tumorigenesis.
- BIX-01294 inhibited tumor growth in xenograft animal model using colon cancer cell line with BRAF, PIK3CA and p53 mutation and pancreatic cancer cell line with KRAS and p53 mutation. - Pre-toxicity test showed no serious adverse effect in mouse.
3. Development of EHMT2 inhibitors
- We set up EHMT2 enzyme assay and cell assay and discovered novel hit compounds.

Expected Contribution
We found that EHMT2 suppressed BECN-1 epigenetically in cancer and contributed tumorigenecity. In addition, we validated its value as a target for anti-cancer drugs.
Now, I received a fund form Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation for lead optimization and lead to candidate. If we will finish non-clinical experiment successfully, we will try to licence out for commercialization.

( 출처 : SUMMARY 5p )

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 15
• 3. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 23
• 4. 연구결과의 활용계획 ... 24
• 5. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 25
• 6. 참고문헌 ... 25
• 7. 연구성과 ... 26
• 8. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 26
• 9. 기타사항 ... 26
• 별첨1 대 표 연 구 성 과 ... 27
• 별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 29
• 끝페이지 ... 38