보고서 정보
주관연구기관 |
서울대학교 Seoul National University |
보고서유형 | 3단계보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
|
발행년월 | 2015-06 |
과제시작연도 |
2014 |
주관부처 |
미래창조과학부 Ministry of Science, ICT and Future Planning |
등록번호 |
TRKO201600009243 |
과제고유번호 |
1711010862 |
사업명 |
원자력연구기반확충사업 |
DB 구축일자 |
2016-10-01
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키워드 |
사이클로트론 방사화학.방향족 플루오린-18 표지.신약후보물질.알츠하이머병.나노분자영상.cyclotron radiochemistry.aromatic F-18 labeling.new drug candidates.Alzheimer's disease.nano-molecular imaging.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201600009243 |
초록
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Ⅳ. 연구개발결과
1. 방사성동위원소 표지 신약후보물질 선정 및 디자인
① F-18 표지 phenylbenzothiazoles, donepezil, guanidine, haloperidol, fallypride, flumazenil선정 및 합성, 기준물질 순도>95%
2. Iodonium salt 이용한 신개념 방향족 플루오린-18 표지기술 개발
① 방향족 F-18 표지 전구체합성 순도>95%, 실온안정성 4 ℃/2month, 표지 수율 25-70%, PCT,국내특허 출원
3. 보결그룹을 이
Ⅳ. 연구개발결과
1. 방사성동위원소 표지 신약후보물질 선정 및 디자인
① F-18 표지 phenylbenzothiazoles, donepezil, guanidine, haloperidol, fallypride, flumazenil선정 및 합성, 기준물질 순도>95%
2. Iodonium salt 이용한 신개념 방향족 플루오린-18 표지기술 개발
① 방향족 F-18 표지 전구체합성 순도>95%, 실온안정성 4 ℃/2month, 표지 수율 25-70%, PCT,국내특허 출원
3. 보결그룹을 이용한 저분자 표지 응용
① 보결그룹합성, 3-[ 18F ]fluorobezaldehyde, cyclopropyl, 4-[ 18F ]fluorophenyl)methanone
② F-18 표지 donepezil과 haloperidol 합성에 응용
4. 새로운 방사성동위원소 표지기술을 이용한 신약후보물질 표지
① 가능성 높은 신약후보물질 선정: F-18 표지 phenylbenzothiazoles, donepezil, flumazenil
② 신 F-18 표지 원천기술을 이용한 표지수율: 40-70%
5. 저분자 신약후보물질인 F-18표지phenylbenzothiazole(BTA)/Donepezil 유도체 합성
① 한국식약청임상시험 진행: F-18-SNUBH-NM-333(독성시험완비, phase 1완료(정상청년 10명)
6. 저분자 신약후보물질인 F-18표지guanidine/CFT/haloperidol 유도체 합성
① 동위원소 표지 약물과 인체 분자영상을 이용한 신약후보물질의 임상시험기술 개발
② IRB 임상시험: F-18 flumazenil (간질병소 연구), F-18-haloperidol(phase 0완료) F-18 guanidine 자동화시스템완성, F-18 표지 CFT 표지가능성 확인
7. 신약후보물질의 체외·내 안정성 및 대사물질 확인
① SNUBH-NM-333 >98%(체외, 4h)
② SNUBH-NM-333 = 57.5%(체내, 1h, 대사물질)
③ 3-[ 18F ]F-Donepezil >90%(체외, 2h)
④ 3-[ 18F ]F-CP118,954 >98%(체외, 2h)
⑤ [ 18F ]F-guanidine >95%(체내, 1h, 대사물질)
⑥ SNUBH-NM-505 >95%(체내, 2h, 대사물질)
8. 신약후보불질의 생물학적 특성평가
① 다양한 신약후보물질의 결합친화도와 지방 친화도 그리고 정상군과 질병 모델에서의 체내 표적 장기 분포도를 수행하였으며, 각각의 신약후보물질의 생물학적 특성을 평가하였음.
② 결합친화도는 Ki <20 nM 이상을 수용하는 신약후보물질을 발굴하였음
• SNUBH-NM-xxx (Ki = 1.86-22.24 nM)
• 3-F-Donepezil (IC50 = 3.1 nM)
• 3-F-CP118,954 (IC50 = 0.2 nM)
• [ 18F ]F-guanidine (% binding of input activity = 5.3 ± 0.7)
• SNUBH-NM-505 (IC50 = 0.4 nM)
③ 지방친화도(logP)는 2~4 범위 안에 있음을 평가 확인하였음
• SNUBH-NM-333 (logP = 3.20)
• 3-F-CP118,954 (logP = 1.84)
• [ 18F ]F-guanidine (k' = 3.57 vs 4.26(MIBG))
④ 체내 표적 장기 분포도는 다음과 같이 실직적인 섭취도를 체내에서 보여줌으로써 진단 신약후보물질로서의 가능성을 확인하였음
• SNUBH-NM-333 (cortex = 6.62%ID/g, 2 min)
• 3-F-CP118,954 (striatum = 4%ID/g, 15 min)
• [ 18F ]F-guanidine (heart = 2.09%ID/g, 30 min)
• SNUBH-NM-505 (tumor = 12.31%ID/g, 60 min)
9. MicroPET/CT를 이용한 새로운 방사성 표지 신약 후보물질의 나노분자영상 확보
① 선별된 신약후보물질
• SNUBH-NM-333
• 3-F-CP118,954
• [ 18F ]F-guanidine
• SNUBH-NM-505을 이용한 정상군과 질병모델에서의 나노분자영상 실험을 수행하였고 진단 시약으로서의 가능성을 평가하였음.
10. tau protein 신경병리 분자영상 프로브 합성 및 생물학적 특성 평가
① 신규 타우 방사성분자 프로브의 타우 프로테인 결합친화도 실험의 표준물질로서
[ 18F ]FDDNP 표지 구축(표지수율: ~20%)
② 다양한 benzylideneaniline계 화합물의 합성 및 pH에 따른 안정성 분석
③ 새로운 타우 타겟용 방사성프로브(arylquinoline dereivatives) 디자인
11. Peripheral benzodiazepine receptor에 결합하는 분자영상 프로브 합성 및 생물학적 특성평가
① 기존 neuroinflammation 영상용 방사성 프로브에 대한 문헌 조사 및 구조 연구 및 isoquinoline 유도체의 합성
② 기존 신경염증 영상용 프로브([ 11C ]PBR28, [ 11C ]PK11195)의 표지조건 완성(최종[ 11C ]PBR28 생산량: 22.8 mCi, [ 11C ]PK11195 생산량: 8.79 mCi
③ [ 11C ]PBR28의 비방사능(specific activity): 0.24x105 Ci/mol, [ 11C ]PBR28의 비방사능:0.27x106 Ci/mol
④ 신경염증 영상용 프로브([ 11C ]PK11195 )를 이용한 신경염증 모델 평가
⑤ 새로운 신경염증 프고브 18F-PBR28 (SNUBH-NM-381)의 합성 및 표지 연구수행(표지수율 51%_대량생산 가능).
⑥ SNUBH-NM-381의 신경염증 동물모델에서의 생체영상 평가 및 C-11 표지PBR-28와의 비교영상 수행(기존 11C-PBR28 보다 우수한 영상
12. Neuroinflammation 바이오마커인 peripheral benzodiazepine receptor에 결합하는 분자영상 프로브 합성 최적화 및 생물학적 특성평가
① 고효율 플루오린-18 표지기술이 반영된 triflate 염 F-18 연구 수행
② SNUBH-NM-381 방사화학적 수율 = 64 ± 4%(Radio-TLC)
③ SNUBH-NM-381의 고순도, 고효율 자동합성 생산 시스템 완성
④ 비교 TSPO 영상물질 11C-PBR28 합성 구축
⑤ 높은 결합친화도(IC50): SNUBH-NM-381 = 8.28 ± 1.79 nM; PBR28 = 8.07 ± 1.79nM
⑥ 유사 지방친화도(logP): SNUBH-NM-381 = 2.85; 11C-PBR28 = 3.01
⑦ 높은 체외 안정성: >97%
13. TSPO 분자영상 프로브의 MicroPET/CT를 이용한 나노분자영상 확보
① 뇌신경염증 모델 구축
② 뇌신경염증 모델에서의 SNUBH-NM-381의 microPET 영상실험
• 높은 염증 섭취율 및 이상적인 배출 정도를 확인
• SNUBH-NM-381이 11C-PBR28 보다 약 두배 정도 높은 초기 염증 섭취율
• SNUBH-NM-381의 경우 약 4.5배의 높은 선택성(11C-PBR28은 2.3배)
③ 뇌신경염증 모델에서의 SNUBH-NM-381 microPET 영상의 특이성, 선택성 평가
• Blocking 실험을 통한 SNUBH-NM-381 microPET 특이성 확인
• Flumazenil을 통한 SNUBH-NM-381 microPET 선택성 확인
④ 뇌신경염증 모델에서의 SNUBH-NM-381 체내 안정성 평가
• 랫트 체내 혈액 안정성은 빠른 대사를 보임(90분 17.5%)
• 랫트 체내 뇌 안정성은 높은 안정성을 보임
14. 체내 안정성 및 PK 성능이 개선된 새로운 TSPO 분자영상 프로브 개발
① 체내 안정성이 높은 Deuterium을 도입하는 F-18 연구 수행
② SNUBH-NM-381-D 방사화학적 수율 = 9.5 ± 2.3%(non-decay corrected)
③ SNUBH-NM-381-D의 고순도, 고효율 자동합성 생산 시스템 완성
④ 높은 결합친화도(IC50): SNUBH-NM-381 = 8.28 ± 1.79 nM; SNUBH-NM-381-D= 8.12 ± 1.48 nM
⑤ 유사 지방친화도(logP): SNUBH-NM-381 = 2.85; SNUBH-NM-381-D = 2.90
⑥ 높은 체외 안정성: >97%
⑦ 뇌신경염증 모델에서의 SNUBH-NM-381-D의 microPET 영상실험
• 높은 염증 섭취율 및 이상적인 배출 정도를 확인
• SNUBH-NM-381-D가 SNUBH-NM-381보다 높은 초기 뇌염증부위 섭취 및 비슷한 정상 뇌 배출정도를 보임
• SNUBH-NM-381의 경우 약 4.5배의 높은 선택성(11C-PBR28은 2.3배)
⑧ 뇌신경염증 모델에서의 SNUBH-NM-381-D microPET 영상의 특이성, 선택성 평가
• Blocking 실험을 통한 SNUBH-NM-381-D microPET 특이성 확인
• Flumazenil을 통한 SNUBH-NM-381-D microPET 선택성 확인
15. 18F-Flumazenil을 이용한 임상연구
① 18F-Flumazenil의 합성 최적화 연구
• 당해연도 추진전략에 맞춘 고효율 플루오린-18 표지기술이 반영된 iodonium염 F-18 연구 수행
• 표지 수율: 63.5 ± 3.2%
• 표지 순도: >97%
• 비방사능(specific activity): 370 GBq/μmol
• SNUBH-NM-381의 고순도, 고효율 자동합성 생산 시스템 완성
② 본 연구에서는 automated module을 이용하여 향상된 수율의 18F-Flumazenil 합성법을 확립하여 18F-Flumazenil PET이 임상적으로 널리 사용될 수 있는 기반 기술을 확보하였음.
③ 본 내용의 우수성을 2014년 Molecular imaging and Biology 저널에 기재하였음
④ 18F-Flumazenil의 임상 연구
• IRB 승인
• 정상지원자 및 환자군을 대상으로 한 임상시험 수행
⑤ 본연구진이 개발한 18F-Flumazenil의 뇌영상은 간질환자를 대상으로 한 임상시험에서 기존 FDG PET과 MRI 진단방법에 비해 높은 판별력을 나타내고 있음을 확인하였음. 이를 통해 본 연구진은 18F-Flumazenil을 이용한 신개념, 고부가가치의 임상시험기술을 창출할 수 있는 기술을 확보하고 있음.
16. SNUBH-NM-505을 이용한 임상연구
① SNUBH-NM-505의 합성 최적화 연구
• SNUBH-NM-505 표지수율: >60~70%
• SNUBH-NM-505 표지공정 및 표지 순도: HPLC >97%, C-18 Sep-Pak 카트리지 >90%
• SNUBH-NM-505의 신생혈관 발현 셀에서 IC50: SNUBH-NM-5xx/-6xx =0.4~1.6 nM)
• SNUBH-NM-505의 체외 안정성: >98%(3 h)
② SNUBH-NM-505의 임상 연구
• IRB 승인
• 정상지원자 및 암 환자군을 대상으로 한 임상시험 수행
• 정상지원자에서 빠른 대사 약동학 관찰
• SNUBH-NM-505 영상과 [ 18F ]-FDG 영상을 동시에 분석하여 체내 비소성폐암세포에 대한 위치정보와 본 약물의 진단 가능성을 확인함. 이는 폐암의 글루코오스 섭취와 신생혈관 인테그린 발현정도가 상당히 밀접한 관계가 있음을 보여주는 임상자료임.
• SNUBH-NM-505의 감마카메라와 SPECT 영상으로부터 본 약물이 비소성폐암세포에 특이적으로 결합하는 것을 확인하였음. 그 위치는 [ 18F ]-FDG의 PET/CT 영상에서와 같이 부위에 위치하고 있었으며, SNUBH-NM-505의 종양 영상이 주변 정상 장기 영상 대비 높은 선택성 그리고 선명도를 가짐을 확인하였음.
• SNUBH-NM-505의 감마카메라 영상획득 결과 좌측과 우측 뇌의 두정엽(Parietal lobe) 위치에 교모세포종 뇌종양을 확인하였고, [ 18F ]-FDG의 PET/CT 와 뇌(두부) MRI 영상에서의 결과와 정확하게 일치하였음.
17. 방사성동위원소로 표지된 신약후보물질의 소동물 생체 영상을 이용한 생체 분포 및 동력학 평가실험
① PET을 이용한 DWN-XXXX의 전임상 전신장기 약동학 평가
• 플루오린-18 표지 [ 18F ]DWN-XXXX의 합성
• [ 18F ]DWN-XXXX microPET 영상의 획득
• [ 18F ]DWN-XXXX microPET 영상의 분석
• DWN-XXXX의 생체 전임상 전신장기 약동학
• [ 18F ]DWN-XXXX의 순도 및 안전성 평가
② PET 분자영상을 이용한 XXX-500의 전임상 전신장기 및 표적조직 약동학 평가
• [ 18F ]XXX-500의 합성
• [ 18F ]XXX-500 microPET 영상획득 및 분석
• 표적조직 외 주요장기 약동학
• 표적조직(앞발지골, 뒷발지골, 어깨관절, 무릎관절) 약동학
③ 방사성동위원소로 표지된 신약후보물질의 PET 영상을 이용한 뇌섭취율 및 PK 평가
• 항정신병약 X12의 임상 뇌 약동학(흡수, 분포, 제거)
• 항정신병약 X12와 haloperidol의 임상 뇌 약동학 비교
④ Receptor occupancy imaging에 의한 신약후보물질의 표적부위 약물효과 평가
• 새로운 선택적 세로토닌 수용체 차단제(SSRI)의 전임상 Mechanism-of-Action 평가를 위한 C-11 DASB PET 및 in vivo microdialysis 연구
• 항우울병약 haloperidol의 임상(사람) 약력학 (용량반응 관계식, 최적용량 결정식)정량 평가
Abstract
▼
The aim of this project was to develop new aromatic fluorine-18 labeling methods, mechanism-based imaging biomarkers and technologies for the evaluation of new drug candidates as a novel cyclotron radiochemistry
Through synthesis, biology and radiochemistry, we accomplished the followings:
1.
The aim of this project was to develop new aromatic fluorine-18 labeling methods, mechanism-based imaging biomarkers and technologies for the evaluation of new drug candidates as a novel cyclotron radiochemistry
Through synthesis, biology and radiochemistry, we accomplished the followings:
1. Development of technologies for the labeling of new drug candidates using aromatic fluorine-18 labeling methods
① Design and choose of radiolabeled new drug candidates
② Development of a novel aromatic fluorine-18 technologies using iodonium salts
③ Application of the labeled small molecule using the prosthetic groups
④ Development of new drug candidates using new technologies of radiolabeling
2. Radiosynthesis of small molecule for new drug candidates and evaluation of biological characterization
① New drug candidates for AD imaging: synthesis of F-18 BTAs derivatives
② New drug candidates for AchE imaging: synthesis of F-18 Donepezil derivatives
③ New drug candidates for Noradrenergic system imaging: synthesis of F-18 guanidine derivatives
④ New drug candidates for Dopamine system imaging: synthesis of F-18CFT/haloperidol
⑤ in vitro and in vivo stability test and metabolite identification of radiolabeled new drug candidates
⑥ Evaluation of biological characterization of radiolabeled new drug candidates
⑦ Nano-molecular imaging using microPET/CT
3. Development of mechanism-based imaging biomarkers and radiolabeled molecular imaging probes
① New biomarker for AD: synthesis of imaging probes against tau protein
② New biomarker for neuroinflammation: synthesis of imaging probes against PBR
③ New biomarker for degeneration brain disease: synthesis of imaging probes against ROS
4. PK evaluation for nano-molecular imaging probes
① PK evaluation of nano-molecular imaging probes using animal model
② Biodistribution evaluation of new drug candidates using microPET imaging
③ Measurement of concentrated new drug candidates in blood by LC-MS/MS
④ PD Analysis of nano-molecular imaging and development of imaging-based PK/PD modeling
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