● 본 연구에서는 조기진통을 나타내는 임산부에게 사용되는 치료제인 sulindac과 ritodrine hydrochloride를 대상으로 약물들의 혈중농도나 반응성에 영향을 줄 수 있는 유전자에 대해 단일염기변이가 이 약물들의 약물동태나 약물동력에 어떤 영향을 미치는지를 분석함으로써 한국인 조기진통 임산부를 위한 보다 안전하고 효과적인 약물치료의 제공과 개인맞춤형 약료의 실현에 기여하고자 함.
● Ritodrine을 투여받은 총 216명의 조기진통 환자들의 인구학적 특성과 약물반응성(분만 또는 치료실패까지의 걸리는 시간
● 본 연구에서는 조기진통을 나타내는 임산부에게 사용되는 치료제인 sulindac과 ritodrine hydrochloride를 대상으로 약물들의 혈중농도나 반응성에 영향을 줄 수 있는 유전자에 대해 단일염기변이가 이 약물들의 약물동태나 약물동력에 어떤 영향을 미치는지를 분석함으로써 한국인 조기진통 임산부를 위한 보다 안전하고 효과적인 약물치료의 제공과 개인맞춤형 약료의 실현에 기여하고자 함.
● Ritodrine을 투여받은 총 216명의 조기진통 환자들의 인구학적 특성과 약물반응성(분만 또는 치료실패까지의 걸리는 시간, 24시간, 48시간, 72시간, 7일, 10일째 분만하지 않은 산모의 비율)을 측정함. Ritodrine 약물반응성에 영향을 미칠 것으로 예상되는 ADRB2, PDE4D, PDE4B2, GRK6, GRK5, ARRB2, RGS2, RGS5, GNAS 유전자들의 단일염기다형성을 선정하여 유전자형 분석을 시행함. Kaplan-Meier 생존분석으로서 약물사용~분만 또는 치료실패까지 걸린 시간(hr)과 산모의 유전형과의 상관성을 살펴보았을 때 ADRB2 rs1042719와 PDE4B2 rs2180335, PDE4D rs829259가 유의한 상관성을 보였음(p<0.05). Cox 회귀모형에 의한 다변량분석 결과, ADRB2 rs1042719와 PDE4D rs1544791의 heterozygote 및 variant-type homozygote 유전형의 산모가 wild-type homozygote 유전형의 산모들보다 약물사용~분만 또는 치료실패까지 걸린 시간(hr)이 짧아질 위험도가 각각 2.3배, 2.7배로 높게 나타남(p<0.05). 반대로 PDE4B2 rs2180335에서는 heterozygote 및 variant-type homozygote 유전형의 산모들이 wild-type homozygote 유전형의 산모들보다 약물사용~분만 또는 치료실패까지 걸린 시간(hr)이 짧아질 위험도가 0.239배 줄어든 결과를 나타냄(p<0.05). 카이제곱 검정분석을 통해 ritodrine 투여 후 24시간, 48시간, 72시간, 10일째 분만하지 않은 산모의 비율을 분석한 결과, ritodrine투여 후 10일째 분만하지 않은 산모의 비율에서 ADRB2 rs1042713의 유전형에 따라 유의한 차이를 보였으며(p<0.05), ritodrine투여 후 48시간, 72시간, 7일, 10일째 분만하지 않은 산모의 비율 모두 RGS5 rs1056515 유전형에 따라 유의한 결과를 나타내었음(p<0.05).
● 연구수행기간동안 sulindac을 복용 후 3점(1.5, 4, 10시간) 이상의 혈중농도 측정에 동의한 68명의 조기진통환자를 모집하여 약물과 대사체의 혈중농도를 측정하였고, 이를 토대로 two-stage와 one-stage분석을 통해 약물동태학적 파라미터를 산출함. Sulindac의 약물동태에 영향을 미칠 것으로 예상되는 대사효소인 FMO3, FMO6, CYP2C9, MSRA, AOX1의 단일염기다형성을 선정하여 유전자형 분석을 시행한 결과, FMO3 rs2266780, rs2266782와 이와 linkage disequilibrium관계에 있는 FMO6 rs17565766의 유전자형에 따라 one-stage 약물동태학적 분석 결과에서는 세 물질의 AUC0→10hr에 유의한 차이가 있었고(p<0.05) 이러한 경향성은 two-stage분석 결과에서도 나타남. 특히 FMO3 rs2266782의 경우 GG, GA군과 AA군에서 sulindac이 sulindac sulfone으로 전환되는 속도상수에 유의한 차이가 있었음(One-stage, p=0.025). FMO6 rs7885012의 유전자군에서 AA, AG군이 GG군에 비해 유의하게 높은 sulindac의 AUC0→10hr를 나타냄(One-stage, p=0.007). CYP2C9의 유전자형의 경우, CYP2C9*3로 알려진 rs1057910의 유전자형이 sulindac sulfide가 sulindac으로 전환되는 속도상수에 영향이 있었으며(one-stage, p=0.024), 활성형 대사체인 sulindac sulfide의 AUC0→10hr에 유의한 영향이 있었음(two-stage, p=0.040). CYP2C9 rs2253635의 CC,CT군이 TT군에 비해 유의하게 낮은 sulindac AUC0→10hr의 결과를 나타냄(two-stage, p=0.027). 본 연구에서는 sulindac과 그 대사체들의 약물동태에 영향을 미치는 단일염기다형성으로 FMO3 rs2266780, rs2266782, FMO6 rs17565766, rs7885012, CYP2C9 rs1057910, rs2253635들을 발견함.
● 결론적으로 sulindac의 약물동태 및 ritodrine의 약물동력에 영향을 미치는 연구된 유전자형을 바탕으로 연구되지 않은 다른 유전자형 분석연구 및 타 약물에 대한 연구에 응용이 가능할 것으로 기대되고, 조기 진통을 나타내는 임산부에서의 약물치료에 대한 유전자형의 영향을 규명하여 개별 환자군에 대한 맞춤약료의 발전에 큰 기여를 할 수 있을 것으로 기대됨.
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