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문제 정의
- 본 연구의 목적은 DRD3 유전자 rs6280과 rs905568의 유전자다형성과 아미설프라이드의 치료반응의 연관을 연구하는 것이다.
제안 방법
- DNA 시료는 NanoDrop(ND-1000)으로 농도를 측정하여 10 ng/μL되게 희석하여 준비하였다. 유전자형 분석은 TaqMan SNP Genotyping assay(rs6280, rs905568)로 제조사의 실험방법에 따라 real time PCR(ABI PRISM 7900HT)에서 PCR 반응하였으며, PCR 반응에서 유리된 FAM dye와 VIC dye의 형광강도를 측정하여 SDS v2.4(ABi) software로 각 DNA시료의 유전자형을 분석하였다.
- 치료반응은 PANSS와 CGI-S를 측정하여 기저 시점과 6주의 증상을 평가·비교하여 판정하였고 치료반응은 기저시점의 30% 이상 점수감소로 정의하였다.
- 피험자의 정신병리와 증상의 심각도는 양성 및 음성증후군 척도(Positive and Negative Syndrome Scale, 이하 PANSS)16)와 CGI-S로 평가하였고, 평가의 일관성을 유지하기 위해 같은 피험자에 대해서는 동일한 의사가 면담하고 평가하였다. 치료반응은 PANSS와 CGI-S를 측정하여 기저 시점과 6주의 증상을 평가·비교하여 판정하였고 치료반응은 기저시점의 30% 이상 점수감소로 정의하였다.
대상 데이터
- DNA 시료는 NanoDrop(ND-1000)으로 농도를 측정하여 10 ng/μL되게 희석하여 준비하였다.
- 등록기준은 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV(Text Revision)14)의 진단범주에 의거하여 조현병으로 진단된 18~65세 사이의 남녀로 처음 발병했거나 급성악화기에 해당되어 Clinical Global Impression-Severity(이하 CGI-S)15)점수가 4점 이상인 대상자이다. 여성 환자의 경우에는 약물을 투여하면서 피임에 동의하는 경우로 한정하였다.
- 혈연관계가 없는 조현병 환자 125명이 본 연구에 참여하였다. 피험자는 6개 대학병원에서 등록되었고 연구프로토콜은 연구에 참여한 모든 병원의 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받았다.
데이터처리
- χ2 test for goodness of fit를 통해서 Hardy-Weinberg 평형을 평가하였고 범주형변수는 χ2 test로 연속변수는 분산분석(analysis of variance)을 통하여 분석이 이루어졌다.
- Table 3에는 두 SNP 유전자형과 치료반응 여부의 연관을 카이제곱검정으로 분석하였다. PANSS 총점과 CGI-S로 평가한 치료반응 피험자는 각각 71명(56.
- test로 연속변수는 분산분석(analysis of variance)을 통하여 분석이 이루어졌다. 통계분석은 SPSS for Windows를 통해서 이루어졌고 모든 분석은 양측검정으로 두 개의 유전자다형성에 대해 연구하였으므로 Bonferroni의 검정을 통해 유의성을 p ＜ 0.025로 설정하였다. Haplotype 분석은 DYNACOM(ver.
이론/모형
- 025로 설정하였다. Haplotype 분석은 DYNACOM(ver. 7, Chiba, Japan)에서 개발한 SNPAlyze로 시행하였다.
성능/효과
- 1-4)국제적으로 항정신병약물의 효능과 유용성을 평가하기 위해 수행된 EUFEST 연구에서도 아미설프라이드는 가장 효과적이고 유용한 항정신병약물 중 하나라는 것이 입증되었다.5) 또한 아미설프라이드의 일차성음성증상에 대한 치료효과를 보는 연구에서도 위약과 전형항정신병약물보다 우수한 치료효과를 보였다.1)2)6)7)
- rs6280에서는 PANSS 총점, 양성척도점수, 일반정신병리점수 모두와 CGI-S 점수에서 유전자형과 대립유전자 빈도(allele frequency) 모두가 치료반응과 유의한 연관을 보이지 않았으나 PANSS 음성척도점수의 치료반응은 대립유전자 빈도와 통계적 유의성을 보이고 있었다(χ2 = 5.23, p = 0.022).
- 488)로 Hardy-Weinberg 평형을 벗어나지 않았다. rs6280와 rs905568에서 6주간 치료 후 호전된 PANSS 점수는 총점, 양성척도점수, 음성척도점수, 일반정신병리 4가지 항목 모두에서 통계적인 차이가 없었고 CGIS 점수도 차이가 없었다.
- 022). rs905568에서는 PANSS의 네가지 항목과 CGI-S 모두에서 유전자형과 대립유전자 빈도 모두 치료반응과 유의한 연관을 보이지 않았다.
- 17) 음성증상에 대한 항정신병약물의 치료반응에 대한 과거 연구로는 Lane 등18)이 123명을 대상으로 한 연구에서 Gly/Gly 유전자형이 리스페리돈에 대해 불량한 음성증상 치료반응을 보인다는 연구결과를 보여 T 대립유전자에서 반응군이 흔한 본 연구의 결과와 유사한 양상이다. 또한, 본 연구에서는 TT 유전자형의 치료반응이 전반적으로 좋은 경향을 보였다. 비록 통계적으로 유의하지는 않았지만 PANSS 양성증상(p = 0.
- 본 연구는 아미설프라이드에 대한 치료반응과 DRD3 유전자의 연관성에 대한 최초의 논문으로 rs6280과 PANSS 음성 증상의 치료반응이 연관성을 보인다는 결과를 보였다는 데 의미가 있다. 반면 rs905568과 아미설프라이드의 치료반응은 유의한 연관이 없었다.
- 또한, 본 연구에서는 TT 유전자형의 치료반응이 전반적으로 좋은 경향을 보였다. 비록 통계적으로 유의하지는 않았지만 PANSS 양성증상(p = 0.055), 총점, 일반정신병리의 호전정도가 TT 유전자형에서 가장 큰 경향성을 보였다. 기존 연구들에 따르면 T에서 C로 대치되는 것이 DRD3의 도파민 결합친화성을 증가시키고,19) Ser9 동형접합체가 다른 유전자형보다 결합활성도가 더 낮은데 이것이 약물치료 반응에 영향을 주었을 수 있다.
후속연구
- 본 연구는 약물유전체연구로는 다소 대상자가 적은 편으로 위양성과 위음성의 가능성을 배제할 수 없다는 제한점을 가진다. 그러나, 한국인 조현병환자에서 아미설프라이드의 치료반응과 DRD3 유전자다형성에 대한 최초의 연관연구로서 의미를 지닌다.
- 한국인에서 과거 이루어졌던 연구와 본 연구도 유전자형의 빈도가 달라[즉, Kim 등24)의 연구에서는 Ser/Ser : Ser/Gly : Gly/Gly 유전자형의 빈도가 10.1% : 47.2% : 42.7%으로 본 연구의 빈도와 통계적으로 유의한 차이(χ2 = 18.71, p ＜ 0.001)가 있음] 향후 이 SNP에 대해서는 더 많은 대상자군에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
- rs905568과는 치료반응과 유의성을 보이지 않았으나 이 SNP과 지연성운동장애와 연관성을 보였던 종전 연구들을 고려해보면 위음성의 가능성도 배제할 수 없다. 향후 보다 대규모 연구와 다른 인종에서의 연구도 필요할 것으로 생각된다.
- 그러나, 한국인 조현병환자에서 아미설프라이드의 치료반응과 DRD3 유전자다형성에 대한 최초의 연관연구로서 의미를 지닌다. 향후 보다 대규모의 대상자에 대해 DRD3 유전자의 모든 SNP들에 대한 연구가 이루어진다면 아미설프라이드의 치료반응에 대한 약물유전체학에 큰 진보가 있을 것으로 기대된다.
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