초록 ▼

Ⅱ. 연구내용 및 결과
1. 연구과제의 개요
□ 대장암 환자의 증가와 암으로 인한 경제사회적 비용 증가
▪ 2011년 세계보건기구(WHO)가 세계 184개국을 대상으로 조사한 세계 대장암 발병현황에 대한 조사 결과에서 (2008년 기준, 2011년 7월 31일 종합 집계), 대한민국 남성의 대장암 발병률이 아시아 1위, 세계 4위로 조사돼 개인은 물론이고 국가 차원에서도 보다 적극적인 예방과 치료 대책이 필요한 것으로 나타났음. 더욱 심각한 것은 국제암연구기구의 대장암 발병률 데이터에 따르면, 2030년 우리나라

Ⅱ. 연구내용 및 결과
1. 연구과제의 개요
□ 대장암 환자의 증가와 암으로 인한 경제사회적 비용 증가
▪ 2011년 세계보건기구(WHO)가 세계 184개국을 대상으로 조사한 세계 대장암 발병현황에 대한 조사 결과에서 (2008년 기준, 2011년 7월 31일 종합 집계), 대한민국 남성의 대장암 발병률이 아시아 1위, 세계 4위로 조사돼 개인은 물론이고 국가 차원에서도 보다 적극적인 예방과 치료 대책이 필요한 것으로 나타났음. 더욱 심각한 것은 국제암연구기구의 대장암 발병률 데이터에 따르면, 2030년 우리나라 대장암 발병건수가 현재보다 2배 이상 급증할 것으로 추정된다는 것이다. 향후 10-20년 내외에 우리나라뿐만 아니라, 전 세계적으로 암 환자수가 급증할 것으로 모든 지표가 보여주고 있음.
▪ 전세계적으로 암으로 인한 경제적 부담은, 인구노령화의 가속화로 인해 급증하고 있으며, 국내에서 11조 3천억원으로, GDP의 1.4%에 해당하는 것으로, 암으로 인한 사회 경제적 부담이 심각한 수준으로 증가되고 있음. 2010년 영국에서는 암진단 및 치료에 소용되는 비용이 2010년 94억 파운드에서 2021년에는 153억 파운드로 무려 62%증가를 예상하고 정부차원의 거시적인 해결책이 필요하다는 주장이 제기됨.

☐ 암 극복을 위한 다각적 연구의 필요성 증대
▪ 인간의 질병중 많은 연구가 진행되고 있음에도 불구하고 아직 확실한 해결책이 없는 것이 암이며, 이러한 암을 치료하기 위한 다양한 방법들이 임상에서 사용되지만, 그것은 수술이나 화학요법, 방사선 요법등에 의해 암 덩이의 파괴에 그치게 되는 것이 사실임. 따라서, 보다 근본적인 세포내의 특성과 분자수준의 이해를 통한 방법의 개발이 필요함.
▪ 기존의 항암제 개발은, 암유전자 (oncogene)및 암억제 유전자 (tumor suppressor)의 새로운 타겟 발굴과 분자 세포생물학적 기능연구를 통해 암세포 증식과 사멸을 조절하는 것에 초점이 맞추어져 진행되어 왔으나, 최근에는 기존 항암제의 여러 가지 부작용과 내성이 문제가 되고 있음.

Abstract ▼

TAZ have been shown to play a dual role, Hippo transducers as well as transcriptional coactivator in cell differentiation、organ development. Role of TAZ in colorectal cancer (CRC) remains unknown. CRC initiating cells contain highly tumorigenic and self-renewing populations of cancer stem cells (CSC

TAZ have been shown to play a dual role, Hippo transducers as well as transcriptional coactivator in cell differentiation、organ development. Role of TAZ in colorectal cancer (CRC) remains unknown. CRC initiating cells contain highly tumorigenic and self-renewing populations of cancer stem cells (CSC) that contribute to therapeutic resistance. However, mechanistic significance of its elevated expression and nuclear TAZ in intestinal tumorigenesis remains unknown. Here, we provide oncogenic functional, and genetic evidence that TAZ as novel transcriptional target of Wnt and methylation event. We examined TAZ mRNA levels and methylation status of the TAZ promoter in 54 stage I–IV CRC using quantitative RT-PCR or methyl-light-RT-PCR. TAZ expression was lower in low- and intermediate-grade CRC compared with the high-grade CRC. The reduced expression of TAZ in low-grade CRC was associated with CpG island hypermethylation of the TAZ promoter compared with the high-grade CRC. Surprisingly, CpG island hypermethylation of TAZ promoter inhibited recruitment of β-catenin to the promoter in low-grade CRC with conditions of active wnt signaling. Methylation status of TAZ promoter in high and low grade of the CRC patients is inversely correlated with the expression of Hippo pathway kinase LATS1. These oncogenic effects of TAZ were mediated by the epigenetic change of DNA methylation and aberrant WNT signaling.

Phosphorylation of TAZ S89 residue was remarkably decreased in high-grade CRC with genetic alteration such as APC, KRAS and p53 compared with non mutation. In the higher grade CRC, TAZ was localized in the nucleus. Phosphorylation of TAZ S89 residue was higher, while expression of TAZ and Wnt/β-catenin target genes was lower in tumor of spontaneous and colitis-associated intestinal tumorigenesis in Apc^{Min/+/sup> and AOM/DSS micemodel. Nuclear TAZ was interacted with β-catenin and transducin β-like protein 1 (TBL1)–TBLR1, as well as their binding to Wnt target genes under Wnt signalling relevant physiological conditions. Nuclear TAZ overexpression or knockdown in human CRC cells induced profound changes in malignant properties such as cell proliferation and invasion in vitro and in tumor formation and metastasis in mouse xenograft models. Furthermore, Nuclear TAZ increased tumorigenic initiating cell property as well as drug resistance. The depletion of β-catenin significantly inhibited the expression of CD44, CD133, Bmi-1, known as CSC markers by overexpression of nuclear TAZ. Consistent with these findings, nuclear TAZ was required to sustain self-renewal of colorectal CSCs and to induce their tumorigenic potential. This finding identifies TAZ as new biomarker with diagnostic applications and suggests that it is a potential therapeutic target in colon cancers that exhibit Wnt signaling relevant condition.}