초록 ▼

핵심기술
효능은 보다 우수하면서 부작용은 줄인 새로운 항암 이중 항체 의약품의 개발

최종목표
항암 타겟인 Dll4와 VEGF 에 대한 이중 타겟 항체를 신규 항암 치료제로서 연구 개발하여 GMP 생산공정, 비임상, 그리고 IND filing 제출을 최종 목표로 완료하고 궁극적으로 신약 항체 의약품으로 개발

개발내용 및 결과
고형암의 생성 및 성장에 필수적인 신생 혈관 형성(angiogenesis) 과정을 조절하는데 중요한 기능을 가진 Dll4와 VEGF를 동시에 결합하여 그 기능을 억제할 수

핵심기술
효능은 보다 우수하면서 부작용은 줄인 새로운 항암 이중 항체 의약품의 개발

최종목표
항암 타겟인 Dll4와 VEGF 에 대한 이중 타겟 항체를 신규 항암 치료제로서 연구 개발하여 GMP 생산공정, 비임상, 그리고 IND filing 제출을 최종 목표로 완료하고 궁극적으로 신약 항체 의약품으로 개발

개발내용 및 결과
고형암의 생성 및 성장에 필수적인 신생 혈관 형성(angiogenesis) 과정을 조절하는데 중요한 기능을 가진 Dll4와 VEGF를 동시에 결합하여 그 기능을 억제할 수 있는 이중 타겟 항체를 개발함으로써 각 항체 단독 치료제와 비교하여 항암 효능은 보다 우수하면서 부작용은 줄인 새로운 항체 의약품을 개발하는 과제로서 대부분의 이중 타겟 항체는 생산 수율이 낮다는 점과 정제공정이 복잡하다는 단점을 가지고 있어 신규 항체 의약품으로 제품화하는데 어려움이 내재되어 있다. 본 과제는 VEGF 결합 부위의 경우 이미 다양한 암환자군에 투여되며 항암 치료제로 각광을 받고 있는 Genentech 사의 Avastin (bevacizumab) 의 biosimilar backbone을 이용해서 Dll4 항원에 대한 결합력이 가장 강한 single-chain Fv(scFv) 후보 물질들을 탐색하여 IgG-scFv 형태의 이중 타겟 항체를 도출하였다. 다양한 in vitro/in vivo assay를 통해 도출된 HD105 이중타겟 항체가 각각의 단독 항체들과 유사하거나 보다 우수한 활성을 가지고 있음을 확인하였고 제품화 가능성을 타진하기 위해 이중항체 발현 CHO 세포주 개발, pilot 규모의 배양/정제 공정 수립, 이중항체 quality control을 위한 기준 및 시험법 확립 등을 완료하였고, 원숭이 비임상 시험 완료를 통해 이중항체의 생체내 약동학 (PK, pharmacokinetics) 및 독성 (TK/toxicokinetics) 동태를 파악 분석하여 향후 임상 시험에 응용하고자 한다. Pilot 규모에서 1 g/L 의 발현량 (titer) 을 유지하였으며 65%의 수율/95% 이상의 순도를 가지는 이중항체 생산 공정을 확보하였고 원숭이 비임상 시험에서는 심각한 독성을 나타내지 않았다. 이러한 일련의 연구 수행들을 통해 본 과제의 이중항체의 신약 항체 의약품으로서 성공 가능성을 한 단계 높여준 결과들을 도출해 내었다.

기술개발 배경
Genentech 사의 Avastin (bevacizumab) 은 VEGF 와 결합하여 신생 혈관 형성 억제 활성을 나타내는 항체 의약품으로 2004년 전이성 대장암 환자에 대해 처음 사용 허가를 받은 이후 적용증을 늘려 현재 다양한 암환자들의 치료에 사용되고 있다. 그러나 최근의 동물 실험이나 실제 임상 투여 결과에서 Avastin 이나 기타 저분자 화합물 (small molecule compound) 형태의 VEGF/VEGFR 신호 전달 억제제의 내성이 발생된다거나, 장기 투여로 인해 종양내의 산소 공급이 지속적으로 줄어들면서 저산소증 (hypoxia) 상태에 의하여 일부종양 세포들이 보다 공격적이고 침윤 (invasion) 이나 전이(metastasis) 가 잘되는 표현형 (phenotype) 으로 변질된다는 연구들이 보고되고 있다. 이에 세계 여러 연구기관이나 제약사들이 보다 효과적인 신생 혈관 억제제 개발을 위한 새로운 타겟에 대한 연구를 활발하게 진행하고 있으며 본 과제의 이중항체의 한 타겟인 Dll4 역시 이러한 새로운 타겟 후보 가운데 하나로 알려져 있다. 기존의 VEGF/VEGFR 신호 전달 경로가 미치는 암의 신생 혈관 생성에 작용 기전과는 다르게 Dll4 억제제는 기능성이 없는 혈관 생성을 보다 많이 유도하여 결국에는 암조직의 산소와 영양분 공급을 차단하는 독특한 기전을 가지고 있다. 아울러 Dll4 차단이 VEGF 억제제의 항암효과를 더욱 증대시켜 준다는 연구보고 및 암조직내 Dll4 발현 정도가 높을수록 암환자의 예후가 좋지 않다는 결과들이 여러 다양한 암종에서 밝혀지고 있다. 이와 같은 연구 결과들은 Dll4 와 VEGF를 함께 억제하였을 경우 각각의 항원을 단독으로 차단하였을 때보다 더욱 효율적으로 암성장을 억제하여 치료할 수 있는 가능성을 강력히 시사하고 있다.

핵심개발 기술의 의의
본 과제의 이중항체는 신규한 물질로서 다른 경쟁사의 이중 행체 포맷에 비해 생산성 및 배양/정제 공정 측면에서 제품화에 보다 유리할 것으로 예상되며 OncoMed 사에서 개발 중인 경쟁 제품이 Celgene 사에 기술 이전 계약이 되어 공동 개발 형태로 현재 미국 FDA 승인 하에 임상 1상을 진행 중임을 고려하면 본 과제의 기술 이전과 같은 사업화 전망도 매우 가능성이 높다고 판단된다.

적용 분야
임상으로 적용 시에 첫 번째 적응증으로는 Avastin 이 승인 받지 못했으나 동물 모델에서 이중항체의 효능을 검증 받은 위암을 목표로 하여 진행하고 향후 난소암, 뇌종양, 대장암, 폐암 등으로 적응증을 확대해 나갈 예정이다.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 기술개발사업 최종보고서 초록 ... 3
• 기술개발사업 주요 연구성과 ... 9
• 목차 ... 13
• 제 1 장 서론 ... 14
• 제 1 절 과제의 개요 ... 14
• 제 2 장 과제 수행의 내용 및 결과(기술개발 내용 및 방법) ... 16
• 제 1 절 최종 목표 및 평가 방법 ... 16
• 제 2 절 연차별 목표 및 평가 방법 ... 17
• 제 3 절 연차별 개발 내용 및 개발 범위 ... 20
• 제 4 절 수행 결과의 보안등급 ... 23
• 제 5 절 유형적 발생품 (연구시설, 연구장비 등) 구입 및 관리 현황 ... 23
• 제 3 장 결과 및 사업화 계획 ... 24
• 제 1 절 연구개발 최종 결과 ... 24
• 1. 연구개발 추진 일정 ... 24
• 2. 연구개발 추진 실적 ... 27
• 3. 기술개발 결과의 유형 및 무형 성과 ... 75
• 제 2 절 연구개발 추진 체계 ... 76
• 제 3 절 시장 현황 및 사업화 전망 ... 77
• 제 4 절 고용 창출 효과 ... 78
• 제 5 절 자체보안관리진단표 ... 79
• 끝페이지 ... 80