초록 ▼

ALK 양성 비소세포폐암 세포주 및 동물 모델을 이용하여 ALK 저해제에 대한 획득내성의 새로운 기전으로 IGFBP3의 감소를 규명하고 이를 이용한 내성 극복 전략 제시하였음. 특히, 전세계 최초로 ALK 억제제의 획득 내성 기전으로 후성유전학 원인을 발굴하여 향후 내성 극복 치료 기술 개발에 큰 도움이 될 것으로 기대됨. 본 연구진이 발굴한 기전은 여러 세포주와 동물 모델에서 증명되었으며, 특히 종양미세환경이 보존되어 있는 EML4-ALK 폐암 유발 형질전환 마우스 모델에서도 증명 하였음. ALK 내성세포주에서 ALK 억제제와 H

ALK 양성 비소세포폐암 세포주 및 동물 모델을 이용하여 ALK 저해제에 대한 획득내성의 새로운 기전으로 IGFBP3의 감소를 규명하고 이를 이용한 내성 극복 전략 제시하였음. 특히, 전세계 최초로 ALK 억제제의 획득 내성 기전으로 후성유전학 원인을 발굴하여 향후 내성 극복 치료 기술 개발에 큰 도움이 될 것으로 기대됨. 본 연구진이 발굴한 기전은 여러 세포주와 동물 모델에서 증명되었으며, 특히 종양미세환경이 보존되어 있는 EML4-ALK 폐암 유발 형질전환 마우스 모델에서도 증명 하였음. ALK 내성세포주에서 ALK 억제제와 HDAC 억제제 병용 투여서 상승적인 항종양 효과를 확인하였음. 또한, 본 연구 과제를 통하여 개발된 EML4-ALK 유발 형질전환 마우스 모델을 이용하여 다국적 제약사인 노바티스로부터 ALK 억제제 효능 예측과 획득 내성 기전 발굴에 대한 용역 연구 계약을 체결하는 성과를 거두었음 (USD 332,761).

(출처 : 요약서)

Abstract ▼

We aimed to identify novel acquired resistance mechanisms to ALK inhibitors using cell line and in vivo mouse models. For this purpose, we established lung cancer cell lines with acquired resistance to ALK inhibitors and identify drug targets and signaling pathways associated with resistance. We gen

We aimed to identify novel acquired resistance mechanisms to ALK inhibitors using cell line and in vivo mouse models. For this purpose, we established lung cancer cell lines with acquired resistance to ALK inhibitors and identify drug targets and signaling pathways associated with resistance. We generated in vivo models with acquired resistance to ALK inhibitors and identify drug targets and signaling pathways associated with resistance. Using various molecular assays, we identified molecular mechanisms of acquired resistance via IGFBP3-mediated antiapoptosis. We also confirmed overexpression of IGFBP3 and ALK inhibitors could overcome acquired resistance to ALK inhibitors. We generated ALK-positive lung cancer inducible transgenic mouse model to perform researches on acquired resistance to ALK inhibitors.
We generated cell lines with acquired resistance to ALK inhibitors including H3122-CR, H3122-LR, H2228-CR, and H2228-LR. In these cell lines, we identified IGFBP3 and related signaling pathways. Using xenograft model, we established tumors with acquired resistance to ALK inhibitors and identified IGFBP3 and related signaling pathways.Gene expression profiles showed decrease of IGFBP3 and apoptosis signaling in resistant tumors. We also confirmed reduction of IGFBP3 was associated with epigenetic mechanisms. We generated ALK-positive lung cancer inducible transgenic mouse model and made research contract with Novartis with budget of USD 332,761.
We plan to perform a clinical trial combining ALK inhibitor and HDAC inhibito in ALK-positive lung cancer patients. We will continue researches on epigenetic mechanisms of resistance to ALK inhibitors.

(출처 : SUMMARY)

목차 Contents

• 표지 ... 1제출문 ... 2보고서 요약서 ... 3요약문 ... 4SUMMARY ... 56.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 67. 참여연구원 현황표 ... 7Ⅱ. 총괄연구과제 연구결과 ... 8 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 9 2. 국내외 기술개발 현황 ... 9 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 12 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 13 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 26 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 29 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 29 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 30Ⅳ. 첨부서류 ... 31끝페이지 ... 39