초록 ▼

본 프로젝트는 약제 내성 결핵에 대한 효과적인 신약을 개발하는 것을 목표로 하였음. TTCA 화합물군은 특히 대식세포에서 증식한 결핵균을 식별하여 활성의 새로운 메커니즘을 나타내는 강력한 작용제로 확인되었으며, TTCA 화합물군의 살균 작용은 다제내성 임상 분리의 패널에 대해서 확인되었음. 화학 게놈 접근법을 통해 우리는 박테리아에 대한 화합물의 활성에 책임 있는 생리활성 경로를 발견하여 상기 화합물에 의해 유도되는 transcriptomic 반응을 특징으로 함. 마지막으로, 300개 이상의 유도체의 합성을 통해 생체 효험 뿐 만

본 프로젝트는 약제 내성 결핵에 대한 효과적인 신약을 개발하는 것을 목표로 하였음. TTCA 화합물군은 특히 대식세포에서 증식한 결핵균을 식별하여 활성의 새로운 메커니즘을 나타내는 강력한 작용제로 확인되었으며, TTCA 화합물군의 살균 작용은 다제내성 임상 분리의 패널에 대해서 확인되었음. 화학 게놈 접근법을 통해 우리는 박테리아에 대한 화합물의 활성에 책임 있는 생리활성 경로를 발견하여 상기 화합물에 의해 유도되는 transcriptomic 반응을 특징으로 함. 마지막으로, 300개 이상의 유도체의 합성을 통해 생체 효험 뿐 만 아니라 유망한 독성 및 약물 동태학적 특성으로 2가지 화합물을 생성하였음. 이 화합물은 현재 전 임상 후보의 개발을 위한 선구주자 역할을 하고 있음.

( 출처 : 요약서 )

Abstract ▼

Despite the decline in tuberculosis (TB) mortality and prevalence since 1990 due to the effort of the World health Organization (WHO), recent reports of fast appearance and rapid propagation of drug resistant TB are extremely alarming[1]. In Korea, around 2,000 cases of multi-drug resistant (MDR) st

Despite the decline in tuberculosis (TB) mortality and prevalence since 1990 due to the effort of the World health Organization (WHO), recent reports of fast appearance and rapid propagation of drug resistant TB are extremely alarming[1]. In Korea, around 2,000 cases of multi-drug resistant (MDR) strains were reported in 2013 [2]. Proximity of china and Russia, countries with a high incidence of resistant TB [3], increase the spread of extensively resistant strains (XDR) to South Korea. Treatment of MDR and XDR TB requires second-line drugs that are toxic, less efficient and difficult to apply in poor countries. Lack of efficient therapy is a major problem leading to therapeutical dead-ends. The most urgent clinical need is to discover and develop potent agents able to reduce the time of MDR TB therapy with a high success rate.

This project was focused on the thienotiazolecarboxamide family (TTCA) and its application for the treatment of M-XDR TB. Deep exploration of the structure-activity relationship, study of the mechanism of action (MOA) and in vivo activities were performed. TTCA molecules have enhanced activity in infected macrophages compared to broth medium, are active against M-XDR isolates, bactericidal, didn't displayed cross-resistant with Q203 resistant mutants, nor ATP depletion as compared to Bedaquiline, ruling out redundancy with other anti-TB drugs. Through generation of spontaneous mutants and whole genome sequencing, we identified a bioactivation pathway, paving the way towards distinct derivatives with higher activities. Transcriptional responses of the bacteria after drug treatment gave insights into the compound MOA.
Finally, more than 300 derivatives were generated by chemistry. Two lead compounds displaying in vivo activities similar to standard first line drug isoniazid, as well as promising pharmacokinetic and toxicologic profiles were obtained. Routes towards a pre-clincal candidate have thus been established. Next major point to address will be deep understanding of the compound MOA. Indeed, failure rate of compound with unknown MOA in clinical trial is high. Chemical proteomic approaches by pull-down were initiated and will be completed, while new label-free methodologies will also be implemented in collaboration. Close contact with a pharmaceutical company will help the lead optimization process and drive lead compounds towards a pre-clinical candidate.

( 출처 : SUMMARY )

목차 Contents

• 표지 ... 1제출문 ... 2보고서 요약서 ... 3요약문 ... 4SUMMARY ... 56.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 67. 참여연구원 현황표 ... 8II. 총괄연구과제 연구결과 ... 9 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 10 2. 국내외 기술개발 현황 ... 11 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 11 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 13 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 27 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 31 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 31 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 31 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 33 10. 참고문헌 ... 33IV. 제 1세부과제 연구결과 ... 34 1. 연구개발과제의 목표 ... 35 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 38 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 40 4. 참고문헌 ... 53IV. 제 2 세부과제 연구결과 ... 54 1. 연구개발과제의 목표 ... 55 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 55 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 55 4. 참고문헌 ... 67IV. 제 3세부과제 연구결과 ... 69 1. 연구개발과제의 목표 ... 70 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 71 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 73 4. 참고문헌 ... 85IV. 첨부서류 ... 87끝페이지 ... 101