보고서 정보
| 주관연구기관 |
경희대학교 산학협력단
Kyung Hee University |
| 연구책임자 |
김동현
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| 참여연구자 |
최현식
,
손지훈
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| 보고서유형 | 최종보고서 |
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| 발행국가 | 대한민국 |
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| 언어 |
한국어
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| 발행년월 | 2016-06 |
|---|
| 과제시작연도 |
2015 |
| 주관부처 |
보건복지부
[Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
| 등록번호 |
TRKO201700000816 |
| 과제고유번호 |
1465017982 |
| 사업명 |
첨단의료기술개발 |
| DB 구축일자 |
2017-09-20
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| 키워드 |
천연물신약.염증성장질환.궤양성대장염.궤양성결장염.크론병.Botanical drug.Inflammatory bowel disease.Ulcerative colitis.Crohn's disease.Chronic colitis.
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초록
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□ 연구의 목적 및 내용
연구 목적
● 경도 및 중증도의 염증성장질환 (궤양성대장염, 크론병) 환자의 관해유도 및 유지가 원활하여 스테로이드나 면역억제제 등을 사용하는 시기를 최대한 늦출수 있는 천연물신약후보로 개발한 DWac의 효능재평가 및 작용기전 규명, 독성시험, PK/TK 연구를 수행하여 전임상시험을 실시하고, 국내 전기 임상 2상 IND승인을 신청하여 획득함
연구 내용
● 경도 및 중증도의 염증성장질환 (궤양성대장염, 크론병)용 천연물신약후보 DWac의 비만기인 대장염 모델 동물에서 대한 효능 평가
□ 연구의 목적 및 내용
연구 목적
● 경도 및 중증도의 염증성장질환 (궤양성대장염, 크론병) 환자의 관해유도 및 유지가 원활하여 스테로이드나 면역억제제 등을 사용하는 시기를 최대한 늦출수 있는 천연물신약후보로 개발한 DWac의 효능재평가 및 작용기전 규명, 독성시험, PK/TK 연구를 수행하여 전임상시험을 실시하고, 국내 전기 임상 2상 IND승인을 신청하여 획득함
연구 내용
● 경도 및 중증도의 염증성장질환 (궤양성대장염, 크론병)용 천연물신약후보 DWac의 비만기인 대장염 모델 동물에서 대한 효능 평가
● DWac의 TLR4 KO, IL10 KO동물에서 항대장효능 평가
● DWac 및 함유성분(berberine, mangiferin 등)의 macrophage, Th17, Treg 세포에 대한 항염증 작용기전 규명
● 동물 및 임상시험용 DWac의 구성천연물의 표준화 및 DWac의 규격설정
● DWac의 독성 (급성, 만성)의 평가
● 설치류/비설치류에서 PK/TK 분석
● IND 작성
□ 연구개발성과
[제1세부과제]
1. Dwac는 TNBS 또는 DSS로 유도한 급성 대장염과 DSS로 유도한 만성대장염, 고지방식이로 유도한 비만대장염 모델 생쥐에서 장수축억제, MPO 활성 저해 등의 항염증효과를 보였음
2. DWac는 TNBS로 유도한 대장염 모델 TLR4 KO 생쥐, 자연적으로 대장염이 유발되는 IL10 KO동물에서 대장염을 억제하거나, 개선하였음
3. DWac의 구성생약 지모, 황련추출물 등은 각각 IRAK1 활성화억제, LPS의 면역세포의 TLR4에 결합을 저해함으로서 항염증효과를 나타냈음
4. DWac의 함유성분인 mangiferin는 TLR/NF-kB 신호전달계의 IRAK1의 활성화를 억제하였고, neomangiferin은 Th17/Treg 세포의 불균형을 개선하였고, berberine은 LPS의 면역세포의 TLR4에 결합을 저해함으로서 in vitro와 in vivo에서 염증반응(대장염)을 치료하였음
[제2세부과제]
1. 13주 설치류, 비설치류 비임상연구 완료
가. NOAEL값 설정완료
나. 임상시험시 인체투여량 설정완료(MRSD이내)
2. 원료의약품 대량생산공정 확립
3. 기준 및 시험방법 설정완료
가. 원료의약품
나. 완제의약품
4. 완제의약품 제조연구
가. DWac 0mg정, 50mg정, 150mg정, 250mg정
5. 안정성연구
가. 원료의약품
나. 완제의약품 (0mg정, 50mg정, 150mg정)
6. 기타연구
가. PK/TK연구
나. 장관 내 분포연구
다. DDI연구 (in vitro)
□ 연구개발성과의 활용계획(기대효과)
● 현재 염증성장질환 치료제로 쓰이는 수입의약품의 대체
● 중등도 이상의 염증성장질환에 적용되는 부작용이 심한 TNF-α 억제제 사용 연기
● 대장염치료천연약물 개발로 중등도 이상의 염증성장질환환자로 진행되는 환자 비율을 낮추어 고가 면역억제제의 사용빈도를 낮출 수 있음
● 부작용이 적은 천연물신약으로 환자의 삶의 질 향상
(출처 : 국문요약문)
Abstract
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□ Results
1. Dwac ameliorated the levels of inflammation markers such as colon shortening and myeloperoxidase activity in mice with TNBS- or DSS-induced acute, DSS-induced chronic, or high fat diet-induced colitis
2. DWac attenuated TNBS-induced colitis in TLR4 KO mice and spontaneously occurr
□ Results
1. Dwac ameliorated the levels of inflammation markers such as colon shortening and myeloperoxidase activity in mice with TNBS- or DSS-induced acute, DSS-induced chronic, or high fat diet-induced colitis
2. DWac attenuated TNBS-induced colitis in TLR4 KO mice and spontaneously occurring colitis in IL-10 KO mice.
3. The 80% EtOH extracts of the root of Anemarrhena asphodeloides and Coptis chinensis inhibited the inflammatory responses in vitro and in vivo by inhibiting IRAK1 phosphorylation and LPS binding to TLR4 of immune cells, respectively.
4. Mangiferin, a main constituent of DWac, inhibited inflammation by inhibiting IARK1 phosphorylation in vitro and in vivo, neomangiferin suppressed inflammation by correcting Th17/Treg imbalance, and berberine inhibited inflammation by inhibiting LPS binding to TLR4 of immune cells in vitro.
5. 13 weeks non clinical study in rodent, nonrodent
- Setting NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)
- Setting FIH dose from NOAEL(within MRSD)
6. Process Development of Active Pharmaceutical Ingredients of DWac
7. Setting up criterion and test methods of DWac
- Active pharmaceutical ingredients
- Finished dosage forms
8. Manufacturing finished dosage forms of DWac
- DWac tablets (0mg, 50mg, 150mg, 250mg)
9. Stability test
- Active pharmaceutical ingredients
- Finished dosage forms (0mg, 50mg, 150mg, 250mg)
10. Others
- Pharmacokinetic test of DWac by standard ingredients
- Distribution study specialized in small intestine and colon
- Drug-drug interaction study with 5-ASA (in vitro)
(출처 : SUMMARY)
목차 Contents
- 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 3국문 요약문 ... 4SUMMARY ... 6English index ... 8목차 ... 91장. 연구개발과제의 개요 ... 10 1절. 연구개발 목적 ... 10 2절. 연구개발의 필요성 ... 10 3절. 연구개발 범위 ... 122장. 국내외 기술개발 현황 ... 13 1절. 항염증제의 개발 ... 133장. 연구수행 내용 및 결과 ... 19 1절. 연구내용 ... 19 2절. 연구결과 ... 23 3절. 고찰 및 결과 ... 864장. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 925장. 연구결과의 활용계획 ... 936장. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 947장. 연구개발성과의 보안등급 ... 948장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 949장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 9510장. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 9611. 기타사항 ... 9712. 참고문헌 ... 98별첨 ... 99끝페이지 ... 109
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