초록 ▼

○ 연구의 목적 및 필요성
- 현재 국내 치매 노인은 40만명 정도이며, 계속적인 노인 인구의 급증으로 2020년에는 치매 환자가 약 70만명으로 증가할 것으로 추산되고 있으나, 현재 조기진단 및 예방법, 치료제가 없음
- 치매 환자는 개인적인 건강문제 뿐만 아니라 사회적으로 큰 문제를 야기하며, 막대한 치료 관리 비용으로 인한 국가적 재정에도 영향을 미침, 따라서, 치매 진단, 치료, 예방 기술 개발 연구는 어느 질병보다도 중요한 연구 분야임

○ 연구목표
- 알츠하이머 치매의 유발 물질인 Aβ (아밀로

○ 연구의 목적 및 필요성
- 현재 국내 치매 노인은 40만명 정도이며, 계속적인 노인 인구의 급증으로 2020년에는 치매 환자가 약 70만명으로 증가할 것으로 추산되고 있으나, 현재 조기진단 및 예방법, 치료제가 없음
- 치매 환자는 개인적인 건강문제 뿐만 아니라 사회적으로 큰 문제를 야기하며, 막대한 치료 관리 비용으로 인한 국가적 재정에도 영향을 미침, 따라서, 치매 진단, 치료, 예방 기술 개발 연구는 어느 질병보다도 중요한 연구 분야임

○ 연구목표
- 알츠하이머 치매의 유발 물질인 Aβ (아밀로이드펩타이드)의 생성에 관여하는 단백질들의 기능 연구를 통한 새로운 타겟 발굴
- 알츠하이머 치매 진단 마커 및 백신개발을 위한 예비타당성 분석

○ 연구 내용 및 범위
- 지역사회코호트 자료 및 시료를 활용하여 혈액단백질 분석을 통한 치매․우울위험인자 및 질병예측 인자 발굴 및 혈액 내 다양한 Aβ 항체의 정성적, 정량적 동정 (1차년도) 및 선발된 Aβ를 이용한 백신 효과 조사
- GCPII 과발현 쥐와 Aβ 과발현 쥐와의 교배실험을 통한 GCPII의 알츠하이머치매 발병과의 연관성을 in vivo에서 규명 및 GCPII 발현에 관여하는 전사인자 확인 및 그 기전 연구
- 알츠하이머 치매 발병 조절의 새로운 타겟인 아밀로이드생성조절단백질 BIP의 Aβ 형성 억제 기전 이해 및 억제제 모형 개발

○ 연구과제 결과
-알츠하이머 백신개발에 이용할 펩타이드를 찾기위해 여러 종류의 펩타이드를 이용해 실험해 본 결과 N-terminal truncated pyroglutamate 펩타이드인 Aβ22(pE)-42가 정상인에 비해 경도인지 장애와 알츠하이머병 환자에게서 면역도가 증가되어 나타남을 확인함
- Aβ22(pE)-42가 aggregation되고 세포독성이 있음을 확인하였고, active immunization 결과 antibody titration이 증가됨을 확인함
-GCPII 단백질을 과발현 하는 형질전환쥐 제작 완료 및 CPII를 조절하는 여러 가지 전사인자를 탐색한 결과 OCT1, NFAT4, SCIP등이 관찰됨. 이들모두 세포내 칼슘농도의 변화에 의하여 조절이 되는 인자들이므로 GCPII의 발현이 세포내 칼슘 농도 변화에 의하며 발현이 조절됨을 여러 가지 생화학적 분석 방법을 이용하여 밝힘
- GCPII 과발현쥐 (GCPII)와 치매모델쥐(APPswdE9)와의 교배후 얻은 교배쥐 (APPswdE9/GCPII)의 뇌신경행동분석을 수행한 결과 교배쥐가 치매모델쥐에 비해 인지기능 및 기억력이 향상됨을 관찰함
-알츠하이머치매 유발물질인 아밀로이드베타 증가를 유도하는 원인유전자로 BIP의 기능을 확인하여 치매동물모델에서 BIP가 증가함을 확인하였으며, BIP에 의해 BACE가 조절됨을 immuniprecipitation, western blot을 통해 확인하였음. 또한 BIP와 BACE의 결합부위를 동정하였으며, 이 결합부위를 토대로 제작한 펩타이드가 아밀로이드베타를 감소시킴을 확인하였음

○ 연구과제결과의 활용계획
-Aβ22(pE)-42가 알츠하이머병환자뿐만이 아니라 경도인지장애 환자에게서도 그 면역도가 증가됨을 확인함으로써 알츠하이머병의 조기진단지표로 활용가능할 것으로 예상됨. 또한 Aβ22(pE)-42가 T세포의 활성에 영향을 주지 않기에 부작용 없는 알츠하이머병 백신개발이 가능할 것으로 생각됨
-GCPII를 과발현 하는 형질전환쥐를 제작하여 in vivo에서 GCPII의 아밀로이드 베타 분해능이 있음을 검증 하였으며 또한 GCPII의 발현조절인자를 탐색함으로써 hGCPII의 발현을 조절할수 있는 과학적 근거를 제시하여 앞으로의 치매환자 치료나 약물개발에 있어 큰 기여를 할 것이라 사료됨
-아밀로이드 형성 억제 모형을 이용하여 인체의 뇌조직에서 아밀로이드 생성을 유도하는 단백질의 발현을 조절하거나 조절기전을 이해함으로서 아밀로이드 펩타이드형성을 내재적으로 저해하는 물질 스크리닝 연구에 적용하여 치매 예방 치료제 개발에 적용할 수 있을 것임. 또한 BACE와 BIP와의 결합부위 동정 및 결합저해제 탐색을 통해 BACE 및 아밀로이드를 조절하는 새로운 방법을 제시할 수 있을 것임.

(출처 : 요약서(총괄과제))

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 내부연구과제 연구최종보고서 ... 2
• 요약서 [ 총괄과제 ] ... 3
• 총 괄 과제명: 치매유발인자 발굴 및 기능분석을 통한 예방·치료기술 개발 ... 4
• 제1장 연구의 목적 및 필요성 ... 4
• 제2장 연구의 연구목표 및 달성도, 대외기여도 ... 5
• 제3장 국내·외 기술개발 현황 ... 6
• 제4장 연구의 내용 및 결과 ... 9
• 제5장 연구결과의 활용계획 ... 33
• 제6장 연구의 주요 연구 성과 및 계획 ... 34
• 제7장 주요 연구 변경사항 ... 36
• 제8장 연구비 집행 실적 내역 ... 37
• 제9장 참여연구원 ... 38
• 제10장 참고문헌 및 첨부문서 ... 38
• 요약서 [ 제 1 세부과제 ] ... 43
• 제(1)세부 과제명: 역학 및 임상시료를 이용한 치매의 예방기술(예측지표) 개발 ... 44
• 제1장 연구의 목표 및 범위 ... 44
• 제2장 연구의 내용 및 결과 ... 44
• 제3장 연구비 집행 실적 내역 ... 54
• 제4장 참고문헌 및 첨부문서 ... 55
• 요약서 [ 제 2세부과제 ] ... 58
• 제(2)세부 과제명: Glutamate carboxypeptidase (GCPII)의 과발현 쥐와 Aβ 과발현 교배쥐의 분석을 통한 GCPII의 알츠하이머치매 발병에서의 역할 규명 ... 59
• 제1장 연구의 목표 및 범위 ... 59
• 제2장 연구의 내용 및 결과 ... 59
• 제3장 연구비 집행 실적 내역 ... 68
• 제4장 참고문헌 및 첨부문서 ... 70
• 요약서 [ 제 3세부과제 ] ... 72
• 제 3세부 과제명: 아밀로이드 펩타이드 생성조절단백질 (BIP)의 의 기능연구를 통한 치매억제 기전연구 ... 73
• 제1장 연구의 목표 및 범위 ... 73
• 제2장 연구의 내용 및 결과 ... 74
• 제3장 연구비 집행 실적 내역 ... 84
• 제4장 참고문헌 및 첨부문서 ... 85
• 끝페이지 ... 85