초록 ▼

Ⅳ. 연구 결과
환경 중 잠재적 위해우려 의약물질을 대상으로, 이 물질들의 위해성에 대한 정보의 결손을 확인하고 이를 보완하여, 위해우려 의약물질의 위해성관리를 위한 과학적 자료를 축적하고 위해성 관리방안을 제시하였다. 본 연구의 주요 결과는 다음과 같이 요약된다.

1. 인체용·동물용 의약(외)품의 국외 관리제도 현황
○ 인체용·동물용 의약(외)품의 국외 관리제도 현황을 검토한 결과, 유럽과 미국 등 선진국은 신규 인체용 의약품의 시장판매신청 과정에서 환경위해성 또는 환경영향평가를 수행하고 있음(그림S1).

Ⅳ. 연구 결과
환경 중 잠재적 위해우려 의약물질을 대상으로, 이 물질들의 위해성에 대한 정보의 결손을 확인하고 이를 보완하여, 위해우려 의약물질의 위해성관리를 위한 과학적 자료를 축적하고 위해성 관리방안을 제시하였다. 본 연구의 주요 결과는 다음과 같이 요약된다.

1. 인체용·동물용 의약(외)품의 국외 관리제도 현황
○ 인체용·동물용 의약(외)품의 국외 관리제도 현황을 검토한 결과, 유럽과 미국 등 선진국은 신규 인체용 의약품의 시장판매신청 과정에서 환경위해성 또는 환경영향평가를 수행하고 있음(그림S1). 동물용 의약품에 대해서도 유럽과 미국, 일본 등의 나라에서 국제회의(Veterinary International Conference on Harmonization, VICH)의 지침에 근거하여 수행함.

○ 유럽을 중심으로 의약물질의 물환경 기준을 설정하기 위한 대규모 조사연구가 수행 중임.
2013년 유럽연합은 diclofenac, 17 alpha-ethinylestradiol (EE2), 17 beta-estradiol (E2) 등 의약물질 3종을 수질 감시항목(Watch list)으로 정하였고 2015년에는 마크로라이드계 항생물질 3종(erythromycin, clarithromycin, azithromycin)을 이에 추가하였음. 유럽연합은 수질 감시항목 의약물질을 대상으로 향후 물환경 중 위해가능성을 조사하여 기준설정 필요성을 파악할 계획임.

○ 우리나라에서 의약품의 위해성 관리는, 주로 의약품의 처치 및 적용대상인 사람과 동물을 대상으로 이루어지고 있음. 의약품 및 의약물질의 환경위해성을 관리하는 제도는 마련되어 있지 않음.

2. 평가대상물질 선정 및 생태위해성평가
○ 국립환경과학원의 기존 연구 결과와 인체용 의약물질의 우선순위 선정기법을 토대로 우선순위물질을 목록화하고(표 S1), 유해지수와 생산량, 독성정보의 결손 등을 종합적으로 평가하여 평가대상물질을 선정함. 그 결과 clarithromycin(클라리스로마이신)과 metformin(메트포민)을 평가대상의약물질로 최종 선정하였음.

○ 의약외품 성분의 경우 식약처에서 사용범위를 고시하였거나 추가 입법이 예고된 물질 20종중에서 위해가능성에 근거하여 선정하였음. 즉, 국내외 물환경에서 검출된 바 있으나 생태독성정보의 불확실성이 큰 살균보존제 성분 5종을 후보 대상물질(우선순위물질)로 선정하였음(그림 S2). 우선순위물질 5종을 대상으로 세포주를 이용한 in vitro 내분비계 장애 스크리닝을 수행하여 독성 가능성을 비교한 결과 benzalkonium chloride(염화벤잘코늄)을 최종 평가대상물질로 선정하였음.

○ 평가대상물질에 대하여 물벼룩을 이용한 급만성 생태독성시험을 수행하였음. D. magna 만성독성시험결과 clarithromycin은 노출농도 0.04 mg/L 이상에서 농도의존적인 번식능력의 감소를 보였음(표 S2).
Metformin은 80 mg/L에서 유의한 생존 영향이 나타났으나, 성장이나 번식과 관련된 종말점에서 유의한 차이가 나타나지 않음. Benzalkonium chloride는 0.0108 mg/L까지 생존 및 번식과 관련된 종말점에서 유의한 차이를 보이지 않음.

○ 평가대상물질에 대하여 어류를 이용한 급만성 생태독성시험을 수행함. 어류 초기생장단계독성시험 결과, clarithromycin과 benzalkonium chloride는 각각 36.46 mg/L, 0.1134 mg/L까지 생존,성장 및 발달에서 유의한 영향을 보이지 않았음(표 S3). Metformin은 300 mg/L에 노출되었을 때 치어의 생존능력에 유의한 영향이 관찰되었음.

○ 본 연구 결과를 기반으로 clarithromycin과 benzalkonium chloride 생태위해성평가의 불확실성을 줄일 수 있었음. Metformin의 생태독성은 미미한 것으로 판단되었음. 그러나 어류(송사리) 성체아만성 노출시험(21일 노출)에 따르면 metformin은 송사리의 성호르몬에 변화를 유발하였음(그림 S3).

○ 물환경 검출 농도(MEC)와 예측환경농도(PEC)를 토대로 평가대상물질 3종의 유해지수를 산정하였음(표 S4). 국내 물환경 최대 검출 농도 기준으로 유해지수를 산출하였을 때, clarithromycin은 유해지수가 1 이상으로 일부 지역에서 위해가능성이 제시되었음. Metformin의 경우 국내 환경에서 검출 사례는 보고된 바가 없으나, 국내 생산량 자료에 근거한 예측환경농도를 이용하여 유해지수를 추정한 결과 0.1 미만으로 산정되어, 국내 환경에서 위해가능성은 미미한 것으로 보임. 그러나 담수어류에서 내분비계장애 가능성을 확인하였음.

○ 국내 물환경 중에서 측정된 사례가 없는 물질의 경우, 국외에서 보고된 최대 노출자료를 토대로 보수적인 유해지수를 추정하였음(표 S5). 미국 지표수에서 보고된 최대 검출 수준에 근거하여도 metformin의 유해지수는 0.1 미만임. Benzalkonium chloride는 국외 물환경 검출 농도(미국)와 예측환경농도(터키) 기준으로 유해지수를 산출한 결과, 두 경우 모두 1 이상으로 산정되었음. 그러나 benzalkonium chloride는 여러 알킬기를 갖는 다양한 물질군을 통칭하는 물질명으로 위해성평가에는 불확실성이 존재함. 또한 국내 환경의 실측자료가 없어 국외 자료에 근거하여 산정한 값임을 유의하여야 함.
향후 이 물질의 생태위해성에 대한 상세한 조사가 필요함.

3. 오염우심지역의 환경모니터링과 생태위해성평가
○ 주변에 동물용 의약품 제조업체와 일부 위생약품 제조업체, 학교, 목장 등이 위치한 A 지역을 평가대상 오염우심지역으로 선정하였음. A 지역 인근 하천을 따라 총 12개 지점에서 지표수 시료를 채취하여(그림 S4), 이를 대상으로 총 25종 의약물질의 농도를 측정하였음(표 S6).

○ 분석대상 물질 가운데 acetaminophen, clarithromycin, diclofenac, diphenhydramine, fenbendazole, florfenicol, ibuprofen, mefenamic acid, metformin, roxithromycin, sulfadimethoxine, sulfamerazine, sulfamethazine, sulfamethoxazole, sulfathiazole 등 총 15종의 의약물질이 A 지역의 수질시료에서 검출되었음. 검출 농도는 acetaminophen (0.020-341.000 μg/L), ibuprofen(1.065-86.000 μg/L), metformin (0.250-45.500μg/L), mefenamic acid (0.124-44.200 μg/L),diclofenac (0.023-34.500 μg/L), clarithromycin (0.011-4.970μg/L), florfenicol (0.002-1.110 μg/L)순으로 높았음.

○ A 지역에서 채취한 수질시료에서 BKC-C₁₂와 BKC-C₁₄ 등 두 종류의 benzalkonium chloride의 농도를 합한 총 농도는 0.0120-57.380 μg/L 수준이었음. 국내 물환경에서 benzalkonium chloride의 오염 수준을 처음으로 확인함.

○ 평가대상 의약물질 일부가 인근 물환경에서 고농도로 검출되었음. 그러나 시료 채취 시점에 약한 강우가 있었고, 단 한차례의 조사만 이루어진 점을 고려할 필요가 있음. 향후 조사 시기와 정점을 확대하여 정밀 조사를 수행하고, 이를 통해 오염 수준과 위해성을 확인할 필요가 있음.

○ A 지역 물환경에서 실측농도 최댓값을 적용하여 계산한 정량적 생태위해성평가 결과(표 S7),의약물질 7종(acetaminophen, clarithromycin, diclofenac, diphenhydramine, florfenicol, ibuprofen, mefenamic acid)과 의약외품 성분인 benzalkonium chloride의 유해지수가 1 이상으로 산정되어,이 지역에서 이들 의약물질 및 의약외품의 오염에 의한 생태위해 가능성을 제시함.

○ 그러나 본 연구에서 사용한 환경 중 실측 농도는 1회 채취한 시료에 대한 분석 결과이며,추정 오염원(제약공장)의 특성상 시점별로 방류되는 의약물질의 종류가 크게 달라질 수 있으므로,본 연구 결과 해석에는 상당한 주의가 요구됨.

○ 국립환경과학원에서 제시한 우선순위 의약물질 7종(bacitracin, clarithromycin, diphenhydramine, fenbendazole, florfenicol, neomycin, roxtirhomycin)에 대하여, 최신 독성자료와 우리나라 지표수 모니터링 자료를 이용하여 수생태계 유해지수를 재산정하였음(표 S8).

4. 주요 위해우려 의약물질의 관리기준(안) 제시
○ 관리기준(안) 제시 대상물질로, 위해가능성에 근거하여 acetaminophen과 sulfamethoxazole을 선정함. European Communities의 지침 (2011)에 따라 환경관리기준(안)을 도출한 결과,acetaminophen의 만성독성 근거 환경기준(‘만성기준’, AA-EQS)은 0.032 mg/L, 급성독성 근거환경 기준(‘급성기준’, MAC-EQS_SSD)은 0.878 mg/L로 산정됨. Sulfamethoxazole의 만성기준(AA-EQS)와 급성기준(MAC-EQS_SSD)은 각각 0.00059 mg/L, 0.0026 mg/L으로 도출됨.
Sulfamethoxazole은 국내 일부 지표수에서 만성기준을 초과하는 수준으로 검출된 바 있어(NIER,2010a) 이 물질에 대한 조사와 관리의 필요성을 확인함.

( 출처 : 요약문 5p )

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 3
• 요약문 ... 5
• 목차 ... 15
• 표목차 ... 19
• 그림목차 ... 22
• I장. 서론 ... 24
• 1절. 연구 배경 및 필요성 ... 24
• 1. 환경 중 의약물질의 중요성 ... 24
• 2. 우리나라의 의약물질 생태위해성 연구 현황 ... 26
• 3. 의약물질의 지속적 위해성평가 필요성 ... 28
• 2절. 연구 목적 ... 30
• II장. 연구내용 및 방법 ... 32
• 1절. 연구 추진 체계 및 연구진 구성 ... 32
• 1. 연구 구성 및 역할분담 체계 ... 32
• 2. 연구진 구성 ... 33
• 3. 자문 체계 ... 33
• 2절. 연구 내용 ... 34
• 3절. 연구 방법 ... 36
• 1. 인체용·동물용 의약(외)품의 국내·외 관리제도 현황 조사 ... 36
• 2. 인체용·동물용 의약(외)품 중 평가대상물질 선정 및 추가 자료 생산 ... 41
• 3. 최신 독성시험자료를 바탕으로 생태위해성평가 수행 ... 76
• 4. 기존 위해성평가 결과와 종합 비교 ... 80
• 5. 주요 위해우려 의약물질의 관리기준(안) 제시 ... 81
• III장. 연구결과 ... 84
• 1절. 인체용·동물용 의약(외)품의 국내·외 관리제도 현황 조사 ... 84
• 1. 국·내외의 환경위해성평가 활용 사례 조사 ... 84
• 2. 평가·관리 제도의 세부 요구사항 및 최신 개정 내용 조사가. 해외의 ... 84
• 2절. 평가대상물질 선정, 자료 조사 및 추가 자료 생산 ... 110
• 1. 평가 대상물질의 유통·생산량 및 최근 추가된 유해성·노출자료 조사 ... 110
• 2. 유해성 자료 생산 및 생태위해도 결정 ... 141
• 3. 환경 노출 자료 생산 및 생태위해도 결정 ... 183
• 4. 기존 사업결과 검토 및 최신 독성시험자료를 바탕으로 한 생태위해성평가 ... 194
• 3절. 주요 위해우려 의약물질의 관리기준(안) 제시 ... 198
• 1. 우리나라 주요 위해우려 의약물질 선정 ... 198
• 2. 물질 보고서(dossier) 작성 및 관리기준(안) 도출 ... 198
• IV장. 결론 ... 206
• V장. 기대성과(활용방안) 또는 향후계획 ... 210
• VI장. 참고문헌 ... 212
• VII장. 부록 ... 232
• 부록1. 환경 시료의 전처리과정과 분석 대상 의약물질의 표준물질별 검량선 ... 233
• 부록2. Clarithromycin과 metformin의 PECPhATE 도출 결과 ... 243
• 부록3. 기존 용역사업의 평가대상 의약물질 30종의 독성자료와 환경 중 실측 농도 ... 244
• 부록4. Acetaminophen의 물질보고서(dossier) ... 303
• 부록5. Sulfamethoxazole의 물질보고서(dossier) ... 316
• 끝페이지 ... 330