초록 ▼

- PICOT의 강심 기전 발견하고 치료효과를 확인함
- PICOT의 anti-apoptitic 효과를 확인함
- Eya2 과발현 모델을 통해 심질환시 Eya2의 역할을 확인하고 항심근비대 기전을 확인함.
- Eya2에 의한 physiological hypertrophy유도 신호전달체계 발견
- Eya2의 결합 파트너로 Six1 발굴하고 Six1 과발현 모델에서 심각한 심부전 발견
- 과발현 모델에서 CCN5가 심질환을 치료하는 효과를 보임
- CCN5가 심섬유화를 막는 것을 발견
- CCN5가

- PICOT의 강심 기전 발견하고 치료효과를 확인함
- PICOT의 anti-apoptitic 효과를 확인함
- Eya2 과발현 모델을 통해 심질환시 Eya2의 역할을 확인하고 항심근비대 기전을 확인함.
- Eya2에 의한 physiological hypertrophy유도 신호전달체계 발견
- Eya2의 결합 파트너로 Six1 발굴하고 Six1 과발현 모델에서 심각한 심부전 발견
- 과발현 모델에서 CCN5가 심질환을 치료하는 효과를 보임
- CCN5가 심섬유화를 막는 것을 발견
- CCN5가 심섬유종을 일으키는데 관여하는 EndMT와 fibroblasts to myofibroblasts transition을 억제하는 것을 발견.
- 생성된 myofibroblast에 대한 효과로 세포사멸을 촉진시키는 것을 발견
- Sirt1활성물질인 β-lapachone에 의한 지방독성 심근병증의 완화효과를 규명
- Sirt1활성물질인 β-lapachone에 의한 MELAS 신드롬의 치료효과를 규명
- Sirt1이 SERCA2a와 직접적인 상호작용을 하는 것을 발견하고 메커니즘을 규명
- SERCA2a의 아세틸레이션 부위 탐색과 기능 상관관계를 규명

(출처 : 보고서 요약서 3p)

Abstract ▼

1. Purpose
Congestive heart failure is a major cause of morbidity and mortality throughout the world. Our ultimate goal is to develop gene therapy protocols for final stage heart failure patients. Most critical to achieve this goal are; (1) identification of useful genes and further elucidation o

1. Purpose
Congestive heart failure is a major cause of morbidity and mortality throughout the world. Our ultimate goal is to develop gene therapy protocols for final stage heart failure patients. Most critical to achieve this goal are; (1) identification of useful genes and further elucidation of the molecular mechanism underlying the genes’ activities, and (2) development of gene delivery modality. KPI and FPI will carry out the former and latter tasks, respectively and cooperatively.

2. Contents
(1) Identification of novel genes useful for gene therapy for heart failure.
- Using our unique animal model for regression of cardiac hypertrophy and DNA microarray analysis, we have already identified several highly promising genes, including PICOT (PKC-interacting cousin of thioredoxin), Eya2 (Eyes absent2), CCN5 (Cysteine-rich61, Connective tissue growth factor, Nephroblastoma overexpressed), and Sirt1. Based on our previous studies, we found all these genes play a critical role during heart remodeling.
(2) Characterization of the identified genes. - We will elucidate the signaling pathways related to PICOT, Eya2, CCN5, and Sirt1. We will also observe functional consequences of overexpression or knockout of the genes in primary cardiomyocyte cultures and transgenic or knockout mice.
(3) Testing the efficacy of the isolated genes for gene therapy.– We will produce AAV (adeno-associated virus) vectors expressing the isolated genes, and test their efficacy for gene therapy in small rodent and large pig models of heart failure.

3. Expected Contribution
Development of safe and efficient gene therapy protocols for heart failure will be highly beneficial for the welfare of human being.
(1) Research articles. - We expect to publish many top-notch papers regarding elucidation of the signaling pathways associated with the heart remodeling.
(2) Intellectual properties. - Patents will be secured for the usage of the isolated genes for gene therapy and the usage of the developed gene therapy protocols.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 2요 약 문 ... 4SUMMARY ... 6목 차 ... 7제1장 연구개발과제의 개요 ... 9 1절. 연구개발의 목적 및 필요성 ... 9 2절. 연구개발 목표 및 범위 ... 9제2장 국내외 기술개발 현황 ... 11제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 12 1절. PICOT의 기능 연구 ... 12 1. PICOT이 근수축력을 증가시키는 기전 이해 ... 12 2. PICOT의 anti-apoptotic 기능 연구 ... 17 2절. Eya2 신호 전달 기전 연구 ... 22 1. 심질환시 Eya2의 역할 규명 연구 ... 22 2. Eya2의 항심근비대 기전 연구 ... 23 3. Eya2의 Target 유전자 발굴 연구 ... 27 3절. CCN5 신호 전달 기전 연구 ... 28 1. 심질환시 CCN5의 역할 규명 연구 ... 28 2. 심근비대와 심섬유증에서 CCN2와 CCN5의 상반된 기능연구 ... 29 3. AAV9-CCN5를 이용한 mouse 심부전 모델에서의 CCN5의 효과 연구 ... 34 4절. Sirt1의 기능 연구 ... 46 1. 지방독성 심근병증 동물모델에서 β-lapachone의 효과 및 기전연구 ... 46 2. MELAS 신드롬 세포모델에서의 β-lapachone의 효과 및 기전연구 ... 51 3. Sirt1의 타겟 물질로서의 SERCA2a와의 상관관계 ... 54제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 58 1절. 단계별 연구목표 및 평가의 작안첨 ... 58 2절. 연구개발목표의 달성도 와 기술발전에의 기여도 ... 58 3절. 국내 연구인력 양성 결과 ... 59 4절. 해외기관과의 공동연구 성과 ... 60제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 63제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 64제7장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 66제8장 참고문헌 ... 67Final report for the GRL ... 71끝페이지 ... 115