초록 ▼

연구의 목적 및 내용
현재 시판되고 있는 펩티드 약물인 루프롤라이드를 모델 약물로 선정하여 생체 내 거동을 정량적으로 예측하기 위해 기전기반 약동학/약력학 모델을 구축하고, 확립된 모델에서의 약물 반응 관련 key 파라미터들을 도출하고자 하였음. 도출된 파라미터들을 통해 모델 약물의 최적의 효과를 나타낼 수 있는 표적장기로의 약물전달 기술을 설계하는 것이 최종목표임. 추가적으로 개발해 낸 기전기반 약동학/약력학을 바탕으로 새로운 제제의 루프롤라이드와 기존 시판 제제와의 비교 평가를 수행하였음

연구결과
1) 시

연구의 목적 및 내용
현재 시판되고 있는 펩티드 약물인 루프롤라이드를 모델 약물로 선정하여 생체 내 거동을 정량적으로 예측하기 위해 기전기반 약동학/약력학 모델을 구축하고, 확립된 모델에서의 약물 반응 관련 key 파라미터들을 도출하고자 하였음. 도출된 파라미터들을 통해 모델 약물의 최적의 효과를 나타낼 수 있는 표적장기로의 약물전달 기술을 설계하는 것이 최종목표임. 추가적으로 개발해 낸 기전기반 약동학/약력학을 바탕으로 새로운 제제의 루프롤라이드와 기존 시판 제제와의 비교 평가를 수행하였음

연구결과
1) 시판 중인 펩티드 약물, 루프롤라이드(Lucrin depot)를 이용하여 정상 및 전립선암질환모델에서의 약동학/약력학 파라미터를 평가하였음
- Normal rat과 질환모델(lar:COP)에서의 control과 루프롤라이드 solution을 이용하여 in vivo 실험을 수행하였다(IACUC150035, IACUC160007). 루프롤라이드의 치료효과 및 약력학적 평가 지표는 테스토스테론을 선정하였고, 효소결합 면역흡광분석법(Enzymelinked Immunosorbent Assay, ELISA)을 이용하여 테스토스테론을 측정하였음
2) 약동학 평가를 위한 루프롤라이드의 생체시료 분석은 LC-MS/MS 분석 조건을 개발·확립하여 혈중 농도를 측정하였고, WinNonlin 및 Berkeley Madonna 프로그램을 이용하여 약동학 및 약력학 모델을 개발 구축하였으며, 이를 통해 루프롤라이드의 특성을 반영하는 약동학 및 약력학 모델의 파라미터를 산출하였음.
3) 개발한 약력학 모델은 GnRH의 초효능제(Super-agonist)인 루프롤라이드가 음성되먹임 및 뇌하수체 GnRH 수용체의 하향조절을 통해 테스토스테론의 혈중 농도를 낮게 유지시키는 원리를 이용하여 moderator를 도입한 tolerance feedback 모델을 기초약력학 모델로 선정하였음
4) 민감도 평가를 통해 확립된 모델을 통해 산출된 파라미터 중 특정장기로의 약물반응에 영향을 미치는 요소를 찾아내었음(민감도 순서: K_out > K_in > K_d > K_a > K_tol)).
5) 한편, 추가적으로 약물전달기술을 이용한 새로운 루프롤라이드 제제화를 수행한 결과「전기분무기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법」에 대한 특허출원이 완료되었음(10-2017-0108842, 2017.08.28.)

연구결과의 활용계획
1) 개발·확림한 기전기반 약동학/약력학 모델을 통해 약물에 따른 표적 수용체의 하향조절 기전을 파악하고, 이를 조절하는 주된 파라미터를 분석함으로써 전체적인 생리활성 시스템을 이해하고 그에 적합한 약물방출 시스템을 구축 할 수 있음.
2) 약물전달시스템 개발이나 설계에 기전기반 약동학/약력학 모델링 기술을 접목함으로써 현재 루프롤라이드 약물의 단점인 약물 내성의 근본적인 해결책이 될 수 있음.
3) 펩티드 약물은 환자 개인 간의 편차가 매우 크기 때문에, 적정 치료 용량 결정의 어려움 및 투여량 증가에 따른 빈번한 부작용이 있으므로 이러한 문제점을 극복하기 위해 기전기반 약동학/약력학 모델링(mechanism-based PK/PD modeling) 기술을 이용하여 해당 약물 기전을 바탕으로 개발된 수학적-통계학적 모델을 바탕으로 투여용량, 투여방법 등의 결정 과정을 보다 정량적, 객관적으로 정립시켜 줄 수 있으므로 맞춤치료를 위한 기술로서 활용될 수 있음
4) 기전기반 약동학/약력학 모델 기술 접목을 바탕으로 개발된 약물전달시스템 기술을 새로운 의약품 제제화에 활용된다면 제제화 분야의 성장이 가속화될 것으로 사료됨

( 출처 : 한글요약문 4p )

Abstract ▼

Purpose&contents
We selected a commercially available peptide drug Leuprolide as a model drug to establish a mechanism based pharmacokinetic/pharmacodynamic model.
Based on the established model, parameters which play key roles in mechanism will be analyzed and we will suggest drug delivery sy

Purpose&contents
We selected a commercially available peptide drug Leuprolide as a model drug to establish a mechanism based pharmacokinetic/pharmacodynamic model.
Based on the established model, parameters which play key roles in mechanism will be analyzed and we will suggest drug delivery system controlling the efficacy of medicine through derived parameters. The final goal is to evaluate and to compare the newly developed formulation with existing formulation with established mechanism based PK/PD.

Result
1) Using the Lucrin depot which is peptide medicine on the market, we evaluated the parameters of Pharmacokinetics/pharmacodynamics.
-We performed in vivo experiment dividing three groups; one group of normal rat, two group of disease model with control and leuprolide treated. (IACUC 150035, IACUC160007). We selected the testosterone as the pharmacokinetic indicator for evaluation of therapeutic effect and pharmacokinetics. The level of testosterone was measured with enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).
2) The level of leuprolide in plasma was analyzed by newly etablished LC-MS/MS method. PK/PD model was developed through WinNonlin and Berkeley Madonna program and parameters representing chracteristics of leuprolide in the model were generated.
3) We choosed moderator introduced tolerance feedback model as the basic model as leuprolide is the GnRH super agonist and keeps the plasma level of testosterone low with negative feedback and down-regulation of GnRH receptors.
4) The key parameters in the model were found out by sensitivity test. (Order of sensitivity in parameters: K_out > K_in > K_d > K_a > K_tol)
5) Additional verification was performed with this result. Finally, we derived the target delivery technique of leuprolide. Patent application for「Method for manufacturing sustained release microspherecontaining leuprolide prepared by electrospraying」 has been completed (10-2017-0108842, 28-August-2017).

Expected Contribution
1) With developed mechanism based PK/PD model, it is available to understand the down-regulation of target receptor depending on the drug. Analyzing the main parameter controlling the mechanism make it possible to comprehend overall physiological system and construct drug release system according to system.
2) It can be fundamental solution to tolerance problem in leuprolide. Mechanism based PK/PD modelling is applicable to development or construction of drug delivery system.
3) As peptide drug has different therapeutic effect between patients, there are the difficulty in deciding the therapeutic dose and frequent side effects by increasing the dose. It can be used in quantitative prediction of peptide drug in vivo to solve these problems. Using new decision making process, mechanism-based PK/PD modelling, we can set the mathematical-statical model and predict the dose, adminstration pathway more objective with simulation based on that model. Furthermore, effective administration dose and route can be calculated according to the weight, body surface and size of organ and appropriate dose could be determined by appropriate dose-response data.
4) If the drug delivery system developed based on the mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic model technology is applied to new drug formulation, growth in the pharmaceutical field will accelerate.

( 출처 : SUMMARY 5p )

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 7
• 3. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 11
• 4. 연구결과의 활용계획 ... 14
• 5. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 15
• 6. 참고문헌 ... 15
• 7. 연구성과 ... 16
• 별첨 대표 연구 성과 ... 18
• 별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 30
• 끝페이지 ... 34