초록 ▼

바이러스 감염, 간독성물질, 대사장애 등 만성적인 간손상에 기인하는 발병할 수 있는 간세포암은 일반적인 항암요법에 자주 저항성이 있으며, 재발암등 악성 간암은 수술로도 절제가 불가능함.

따라서 발병 기전에 관여하는 약물작용점의 체계적 발굴 및 연구를 통해 이를 제어하는 기술 개발이 다각적으로 요구됨. 프로토포르피린계 화학물질은 광과민성 작용을 가지므로 피부암등의 치료에 시도된 바 있는 천연물 유래 화합물임. 본 연구팀은 선행연구를 통하여 프로토포르피린계 화합물이 HSP90를 억제하는 작용이 있음과 함께 HIF-1α의 활

바이러스 감염, 간독성물질, 대사장애 등 만성적인 간손상에 기인하는 발병할 수 있는 간세포암은 일반적인 항암요법에 자주 저항성이 있으며, 재발암등 악성 간암은 수술로도 절제가 불가능함.

따라서 발병 기전에 관여하는 약물작용점의 체계적 발굴 및 연구를 통해 이를 제어하는 기술 개발이 다각적으로 요구됨. 프로토포르피린계 화학물질은 광과민성 작용을 가지므로 피부암등의 치료에 시도된 바 있는 천연물 유래 화합물임. 본 연구팀은 선행연구를 통하여 프로토포르피린계 화합물이 HSP90를 억제하는 작용이 있음과 함께 HIF-1α의 활성을 제어하는 효능이 있음을 발견한 바 있고, 이 같은 연구결과를 기초로 프로토포르피린계 화합물을 진행성 간세포암에 활용하는 항암 의약기술을 개발하고, 나아가 임상적 적용 가능성을 탐구함으로써 새로운 항암요법 기술을 창출하고자 하였음.

본 연구의 궁극적인 목표는 프로토포르피린계 화합물의 새로운 작용 및 작용원리를 밝힘으로써 진행성 간세포암의 증식과 악성화를 억제하는 신호 네트워크를 발굴하고, 이를 응용하여 임상 응용이 가능한 항암치료기술을 개발하는데 있음.
1) 프로토포르피린계 화합물을 중심으로 진행성 간세포암의:
① 성장 제어,
② 산화적 스트레스 및 자기방어의 제어,
③ 암세포의 혈관신생을 제어할 수 있는지의 약리 효능과 약물작용점의 발굴

2) 진행성 간세포암의 제어신호와 약리 규명을 위하여:
① 진행성 간세포암의 중간엽성 이행 신호를 발굴/네트워킹하며,
② 도출된 약물작용점에 기반하여 프로토포르피린계 화합물의 종양억제 효과와 기전의 규명.
③ 세포 모델에서 도출된 분자회로, 중간엽이행 신호네트워크를 활용 후보물질의 유효성 검증

3) 종양 악성화 차단 및 억제의 네트워크 제어 기술 확보:
① 세포 및 분자수준의 관찰을 통한 프로토포르피린계 화합물의 유효성 검증,
② 후보물질의 종양억제효과를 동물모델에서 검증하여 종양 악성화를 차단하는 제어기술 확인.

본 연구진이 창출하는 새로운 분자회로의 탐색, 약물 타겟팅 및 약효 검색 기술은 연구진과 유기적으로 활동하는 국내 제약사와 기술을 공유하고 특허 기술이전을 도모함으로써 향후 임상적용이 가능하게 하며, 궁극적으로 혁신 신약개발의 진흥, 국내 신약연구 및 개발 수준을 선진국 수준으로 도약시키는데 기여할 것으로 기대함.

(출처 : 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 4p)

Abstract ▼

Hepatocellular carcinoma (HCC) belongs to the third leading causes of cancer-related death worldwide. Although much is known about the genes associated with HCC and the consequent functional changes, the molecular mechanisms of uncontrolled HCC proliferation remain to be further elucidated. Since me

Hepatocellular carcinoma (HCC) belongs to the third leading causes of cancer-related death worldwide. Although much is known about the genes associated with HCC and the consequent functional changes, the molecular mechanisms of uncontrolled HCC proliferation remain to be further elucidated. Since metastasis is one of the major causes of tumor recurrence in HCC, identification of chemicals that have the ability to inhibit the targets specifically responsible for tumor aggressiveness is crucial for cancer therapy, especially for the patients with HCC. Advanced HCC is one of the most aggressive cancers. Because of its malignant phenotype, HCC has a poor prognosis. HCC cells experienced epithelial-mesenchymal transition (EMT), with increased cell migration and invasion, and exhibited high resistance to chemotherapy.

Protoporphyrin IX (PPIX) has an advantage in understanding structural requirements because it lacks metal, and may not stimulate reactive oxygen species (ROS) production.

Prominent levels of HIF-1α exist in aggressive and/or malignant cancers, and HIF-1α activation promotes tumor angiogenesis and metastasis. In this project, we discovered PPIX as a putative therapeutic candidate for advanced HCC. PPIX was found as an effective agent that inhibits proliferation and invasion/migration of liver tumor, suggesting its potential to inhibit cancer chemoresistance. Microenvironments where the supply of oxygen and nutrients are considerably restricted enhance tumor proliferation, angiogenesis, and invasion/migration.

Thus, there is unmet needs for other drugs, either as a single or combination therapy with other cancer drugs. We found that PPIX treatment alone, or synergistically in combination with cancer chemotherapeutic agent, prohibited growth advantage, migration and invasion of the tumor cell. In a xenograft animal model, PPIX had the ability to decrease the overall growth rate and average volume of tumors originated from SK-Hep1, and this effect was associated with the repression of HIF-1α and E2F3. Our results demonstrate that PPIX treatment increases miR-199a-5p required for the inhibition of HIF-1α and E2F3 in mesenchymal liver tumor cell, suppressing growth advantage and tumor invasion/migration, which may account for the ability of PPIX to sensitize the liver tumor cells to chemotherapy.

Overall, this research outcome may promote experimental and preclinical progress in terms of defining optimal interventional and therapeutic strategies and assist in the development of a pharmaceutical technology relevant to anti-cancer pharmacology, and cancer biology.

Ultimately, our efforts on this research will be of success for the discovery or development of novel candidates against targets for the treatment of liver cancer accompanying metastatic capability.

(출처 : Project Summery 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 목차 ... 3
• 요약문 ... 4
• Project Summery ... 5
• 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
• 2. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 6
• 3. 연구과제의 연구개발결과 ... 8
• 4. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 28
• 5. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 28
• (1) 연구성과 총괄 ... 28
• (2) 연구성과 상세내역 ... 30
• (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 34
• 6. 연구과제의 활용계획 ... 35
• (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 35
• (2) 연구성과의 활용계획 ... 35
• 7. 참고문헌 ... 36
• 8. 첨부서류 ... 36
• 끝페이지 ... 44