보고서 정보
주관연구기관 |
서울대학교 산학협력단 Seoul National University |
연구책임자 |
정두현
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참여연구자 |
이창우
,
김지은
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2015-05 |
과제시작연도 |
2014 |
주관부처 |
보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
등록번호 |
TRKO201700009057 |
과제고유번호 |
1465015349 |
사업명 |
암연구소및국가암관리사업본부운영 |
DB 구축일자 |
2017-11-04
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키워드 |
펠리노-1.B cell 림프종.면역 세포.대식세포.Pellino-1.B cell malignant lymphoma.BCL6.Immune cells.macrophages.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201700009057 |
초록
▼
○ 연구의 목적
세포 분열의 체크포인트 단백의 하나인 Pellino 1의 transgenic 및 knockout 마우스를 이용하여 pellino-1의 암 발생 및 전이에서 분자적 기능 및 기전을 규명하고, 면역세포 기능에서 pellino-1의 역할을 연구 하고, 인체 종양 조직을 이용하여 Pellino 1이 악성림프종의 진단 및 종양 분류, 예후에 미치는 영향과 종양 세포 외에 microenvironment의 변화를 확인하여, Pellino 1에 의한 종양 세포 및 주변 면역세포의 역할을 규명하려고 함. 따라서, pellino
○ 연구의 목적
세포 분열의 체크포인트 단백의 하나인 Pellino 1의 transgenic 및 knockout 마우스를 이용하여 pellino-1의 암 발생 및 전이에서 분자적 기능 및 기전을 규명하고, 면역세포 기능에서 pellino-1의 역할을 연구 하고, 인체 종양 조직을 이용하여 Pellino 1이 악성림프종의 진단 및 종양 분류, 예후에 미치는 영향과 종양 세포 외에 microenvironment의 변화를 확인하여, Pellino 1에 의한 종양 세포 및 주변 면역세포의 역할을 규명하려고 함. 따라서, pellino-1에 의한 면역세포의 기능 조절 및 암 발생을 조절할 수 있는 기전을 연구하여, 암 발생에 있어서 면역 세포를 이용한 암질환의 치료기작을 제시하려함.
○ 연구의 내용 및 방법
I. Pellino 1 의 암 발생 기전에서의 면역 세포의 기능 규명
1. Pellino 1 knock-out 마우스와 Transgenic 마우스에서의 면역세포의 분포 기능 연구
2. Pellino 1에 의한 종양 생성에서의 면역 세포의 역할 연구
II. Pellino 1에 의한 발암화의 in vivo 분자적 기전 규명
1. Pellino 1 Tg mice를 이용한 Pellino 1의 발암화에서 분자적 기전 규명 및 Pellino 1 발현에 의해서 유도된 chromosome aneuploidy의 분자적 기전 규명
2. Pellino 1 KO mice와 Pellino 1 KO-Eμ-Myc Tg mice이용한 Pellino 1의 발암화의 분자 병리학적 분석
3. Pellino 1의 발현에 따른 항암제 감수성 및 저항성의 분자적 특성 규명
III. 악성림프종의 진단 및 예후 추정인자로서 Pellino 1의 유용성
1. 다양한 악성 림프종 조직에서의 Pellino 1의 발현 비교
2. 악성 림프종 조직에서 non-tumoral microenvironment 분석 악성림프종 조직에서 Pellino 1에 의하여 동원되는 면역세포의 종류 및 특성을 조사함
3. 악성림프종 조직에서 Pellino 1의 target 또는 down stream molecules로 추정되는 각종 단백들의 발현을 IHC로 확인하고, 항암제 내성 및 치료효과에 영향을 주는 인자들을 발굴함
○ 연구 결과
1. Pellino 1 Tg mice에서 다양한 장기에서 혈액세포 기원의 악성종양이 발생하였고,splenomegaly가 관찰되어짐. 세포내 Pellino1과 BubR1은 서로 결합하여 BubR1의 ubiquitinaton을 유도함. 이 결과를 통해 Pellino 1의 과발현에 의한 암 발생은 유사분열조절의 핵심인자이며 종양억제유전자로서 알려진 BubR1 단백질을 안정성을 감소시킴.
2. Pellino 1과 BCL6 단백질 사이에 직접적인 결합이 일어나며, E3 ubiquitin ligase로서 Pellino 1이 BCL6를 직접적으로 K63-polyubiquitination 시킴. 이러한 상호작용에 의해서 Pellino 1이 BCL6의 stability를 조절하여 림프종 발생에 중요하게 관여함. 따라서, Pellino 1의 과발현은 새로운 발암 신호전달로서 사료되며 종양유발인자인 BCL6 단백질의 stability를 증가시켜 림프종 유발의 새로운 분자적 메카니즘을 규명함.
3. Pellino 1은 환자에서 얻은 림프종 중에서 미만성대세포림프종 (diffuse large B-cell lymphomas: DLBCL)에서 많이 발현하며, BCL6의 표현과 positive한 상관관계를 보임. 특히 Pellino 1 단백질의 표현 수준이 높은 림프종 환자에서 그렇지 않은 환자들 보다 나쁜 예후를 나타냄. 따라서, Peli1은 악성림프종에서 예후 예측인자로서 중요한 가치가 있음.
4. 악성림프종의 다양한 비종양성 미세환경의 구성과 예후적 측면을 조사하였고, IDO, IgG4, follicular dendritic cells 및 tumor-associated macrophages 등의 역할 등을 규명함.
5. Pellino1는 M1 대식 세포의 분화에 중요한 역할을 함. Pellino1은 전사 조절 인자인 IRF5에 직접 결합하여 K63-ubiquitination을 유도하여 IRF5의 기능을 증진하여 대식세포의 M1 분화를 유도.
( 출처 : 요약문 5p )
Abstract
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○ Purpose
This study aims to define the function of Pellino 1, a key checkpoint protein of cell division, in immune cells, cancer development and metastasis by using Pellino 1 transgenic and knockout mice. Moreover, this study also aims to evaluate Pellino 1 as a diagnostic marker for human cance
○ Purpose
This study aims to define the function of Pellino 1, a key checkpoint protein of cell division, in immune cells, cancer development and metastasis by using Pellino 1 transgenic and knockout mice. Moreover, this study also aims to evaluate Pellino 1 as a diagnostic marker for human cancer cells and malignant lymphomas, and to define Pellino 1-mediated alteration of tumor micro-environment..
○ Content & Method
I. Investigating the role of Pellino 1 in immune cells
1. Analysis of immune cell subsets and functions in Pellino 1 knock out and transgenic mouse under steady status
2. Analysis of immune cell population in the malignant lymphoma induced in Pellino1 transgenic mice
II. Understanding of the role of Pellino 1 in the development of cancer in vivo and its molecular mechanisms.
1. Characterization of tumors induced in Pellino 1-transgenic mice
2. Analysis of molecular mechanisms of Pellino 1-induced tumor development using Pellino 1 transgenic and KO mice
3. Analysis of anticancer drug susceptibility and resistance in Pellino 1-induced tumors
III. Diagnosis of malignant lymphomas using Pellino 1 and prognostic value of Pellino 1
1. Evaluation of Pellino 1 expression in various malignant lymphomas.
2. Analysis of non-tumoral microenviornment in malignant lymphomas from patients or Pellino1 transgenic mice
3. Estimation of target and downstream proteins of Pellino 1 in malignant lymphomas
○ Results
1. Pellino 1 Tg mice showed development of hematopoietic malignant tumors in various organs along with splenomegaly, which was characterized as B cell lineaged malignant lymphoma like as diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) in human.
2. During tumorigenesis, Pellino 1 directly bound to BCL6, and in turn K63-polyubiquitinated BCL6, thereby regulating BCL6 protein stability, which might be critical event to induce B cell lineage malignant lymphoma in pellino 1 transgenic mice.
3. Immunohistochemistry revealed that Pellino 1 expression was high in B cell lymphomas from patients. Pellino 1 expression was highly correlated with BCL6 expression in diffuse large B cell lymphomas from patients. Moreover, patients with high Pellino 1 protein expression in DLBL showed worse prognosis compared to patients with low Pellino 1 protein expression in tumors. Thus, Pellino 1 is one of prognostic and/or diagnostic markers for DLBCL.
4. Immunohistochemistry revealed that there was characteristic non-tumor microenvironment including expression of IDO, IgG4, follicular dendritic cells, and tumor-associated macrophages.
5. Among immune cells, Pellino 1 was highly expressed in macrophages and involved in M1 polarization by K63-ubiquitination of IRF5, a key transcription factor for M1 differentiation, whereas it minimally affected functions of NKT cells.
( 출처 : SUMMARY 7p )
목차 Contents
- 표지 ... 1제출문 ... 2목차 ... 3요약문 ... 5Project Summery ... 7총괄연구과제 연구결과 ... 9 1. 총괄연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 9 2. 총괄연구과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 14 3. 총괄연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 34 4. 총괄연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 37 5. 총괄연구과제의 활용계획 ... 51 6. 첨부서류 ... 53제1세부연구과제 연구결과 ... 62 1. 제1세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 63 2. 제1세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 72 3. 제1세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 75 4. 제1세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 87 5. 제1세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 88 6. 제1세부연구과제의 활용계획 ... 90 7. 참고문헌 ... 90제2세부연구과제 연구결과 ... 92 1. 제2세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 93 2. 제2세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 95 3. 제2세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 97 4. 제2세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 115 5. 제2세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 117 6. 첨부서류 ... 118 7. 제2세부연구과제의 활용계획 ... 132 8. 참고문헌 ... 133제3세부연구과제 연구결과 ... 135 1. 제3세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 136 2. 제3 세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 139 3. 제3세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 142 4. 제3세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 147 5. 제3세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 148 6. 제3세부연구과제의 활용계획 ... 149 7. 참고문헌 ... 150끝페이지 ... 151
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