초록 ▼

연구목표
학계, 의료계, 정부와 국민이 모두 동의할 수 있는 NGS 기반의 핵심 암 유전체 분석 패널개발 및 실험 기법 확립과 표준화
암 유전체 정보 기반의 표적항암제 반응성 및 예후 예측을 지원하는 전 암 동반진단(Pan-cancer Companion Dx Panel) 기술 개발 및 보급으로 암 치료 개선 및 표적치료제 최적사용을 통한 의료비용 절감
현행의 개별 유전자 분석 방법과의 비교 분석을 통한 NGS 기반 암유전체 분석의 재현성 및 효용성 평가

연구내용
주요 암을 대상으로 임상적용 가능한

연구목표
학계, 의료계, 정부와 국민이 모두 동의할 수 있는 NGS 기반의 핵심 암 유전체 분석 패널개발 및 실험 기법 확립과 표준화
암 유전체 정보 기반의 표적항암제 반응성 및 예후 예측을 지원하는 전 암 동반진단(Pan-cancer Companion Dx Panel) 기술 개발 및 보급으로 암 치료 개선 및 표적치료제 최적사용을 통한 의료비용 절감
현행의 개별 유전자 분석 방법과의 비교 분석을 통한 NGS 기반 암유전체 분석의 재현성 및 효용성 평가

연구내용
주요 암을 대상으로 임상적용 가능한 (clinically actionable) 표적치료 유전체 마커 및 그 후보유전체 변이의 전문가 리뷰 및 컨센서스 목록 도출: 최소 패널, 핵심 패널, 확장 패널의 3단계 목록 개발
선별된 유전자들을 표적으로 하는 NGS 기반 암유전체 패널 (Pan-cancer Companion Dx Panel) 제작
다기관 협력 및 임상정보 공유체계 구축을 통한, 폐암 600례와 대장암 400례를 포함하는 검체에서 핵심 암 유전체 패널을 이용하여 염기 서열 분석
임상적 골든타임 내 분석이 가능하고 의학적 재현성이 높은 NGS 기반 실험 기법의 표준화 및 가이드라인 제시
해석이 불가능한 표적 영역과 위양성 결과를 배재하기 위한 실험 기법 확립
표준화된 패널 분석 가이드라인 제공 및 분석 Bioinformatics 소프트웨어 개발
NGS 기반 분석법과 현행 표준 유전자 분석법 결과의 일치도 분석
Pan-cancer Companion Dx Panel의 유용성 및 경제성 검증을 위한 파일롯 구축 및 범국가적 수행을 위한 시범사업 모형 개발

연구결과
단일 염기 서열 변이가 보고된 31개의 유전자, 복제 수 증폭이 보고된 9개의 유전자, 융합유전자로 잘 알려진 4개의 유전자와 그 파트너 유전자 13개를 포함시키고 임상 시험 중인 표적함앙제에 대한 반응을 예측할 수 있는 유전자 15개의 Hotspot을 추가하여 Vandetanib, Trastuzumab, Trametinib, Tofacitinib,Temsirolimus, Sorafenib, Ruxolitinib, Regorafenib, Ponatinib, Pertuzumab, Pazopanib, Panitumumab, Palbociclib, Osimertinib, Necitumumab,Lapatinib, Imatinib, Gefitinib, Everolimus, Erlotinib, Dabrafenib, Crizotinib, Cobimetinib,Cetuximab, Ceritinib, Cabozantinib, Axitinib, Alectinib, Afatinib, Ado-trastuzumab 등 30개표적 항암제의 표적을 분석할 수 있는 차세대 염기 서열 분석법 기반의 패널을 제작
기존의 위양성 결과를 배제하는 알고리즘을 추가하여 실질적인 변이만을 분석할 수 있는 최적화된 분석 소프트웨어를 구축
폐암, 대장암 검체를 대상으로 염기 서열 분석을 진행한 후 기존의 분석법과 비교하였으며 모든 검체로부터 더 많은 수의 변이를 탐지하였고 Hotspot의 변이들은 모두 기존 검사법과 동일한 위치와 동일한 수량이 탐지되어 정확도에 있어서도 기존 검사법과 최소 동등한 수준인 것을 확인
1000례의 폐암, 대장암 검체를 이용한 실험 진행을 통해 본 과제에 적용되는 검체 및 실험기준과 소요되는 시간을 판단하여 그를 바탕으로 과제 전반에 관한 SOP를 확립
건강보험 급여에 준하는 혜택을 환자에게 제공하고 모든 환자에게 현존하는 첨단 기술의 혜택을 입을 수 있는 평등한 기회를 제공하는 시범 사업을 제공함으로써 중앙화 되고 표준화 및 질 관리가 유지되는 검사방법의 확립과 미래를 대비한 맞춤 유전체 치료 심층 연구의 가능성을 제시

( 출처 : 요약문 4p )

Abstract ▼

Objectives
To provide effective and economically feasible experimental method to analyze multiple mutation types
To provide cost effective health care by using diagnostic panel to determine access to targeted therapies
To build personalized treatment system
To Provide information for hea

Objectives
To provide effective and economically feasible experimental method to analyze multiple mutation types
To provide cost effective health care by using diagnostic panel to determine access to targeted therapies
To build personalized treatment system
To Provide information for health insurance policy and the future pilot project

Contents
Expert review and consensus candidate list deduction for the genes and variants of major cancers to apply targeted cancer therapies
Designing next generation sequencing based cancer panel containing selected genes(Pan-cancer Companion Dx Panel)
Performing targeted re-sequencing using 600 lung cancer samples and 400 colorectal cancer samples based on Multi center collaboration and clinical information-sharing systems
Suggesting guideline and standardizing of optimized genome analysis based on next generation sequencing which is Analyzable in clinical golden time
Establishing experimental techniques to exclude uninterpreted target region and false positive results
Proving standardized guideline to analyze the Pan-cancer Companion Dx Panel and developing bioinformatic analysis software
Operating pilot project to provide the benefit pursuant to health insurance benefits to patients based on results of the test

Results
Pan-cancer Companion Dx Panel was designed and generated for DNA panel that includes assays for 35 cancer related genes, as well as 9 genes subject to recurrent copy gain or loss. A complementary RNA panel includes assays for relevant gene fusions involving 4 fusion driver genes was also included. The genes, targeted by Pan-cancer Companion Dx Panel, are targets of 30 targeted cancer therapies including Vandetanib, Trastuzumab, Trametinib, Tofacitinib,Temsirolimus, Sorafenib, Ruxolitinib, Regorafenib, Ponatinib, Pertuzumab, Pazopanib, Panitumumab, Palbociclib, Osimertinib, Necitumumab, Lapatinib, Imatinib, Gefitinib, Everolimus, Erlotinib, Dabrafenib, Crizotinib, Cobimetinib, Cetuximab, Ceritinib, Cabozantinib, Axitinib, Alectinib, Afatinib, and Ado-trastuzumab.
The optimized analysis software was developed to analyze only substantial variation by adding the algorithm to eliminate a conventional false-positive results.
Targeted re-sequencing was performed for Lung cancer, colon cancer specimens by using Pan-cancer Companion Dx Panel and the results were compared with the results generated from hotspot genetic tests. a larger number of mutations was detected from all samples relatively. For the hotspot variants, only identical variants in specific genes for Lung cancer and colon cancer were detected by both genome analysis techniques.
Standard operation procedures were established based on the turnaround time and test requirements applicable to this assignment through experiments using 1,000 cases of lung cancer and colon cancer specimen.
pilot project was suggested to provide the benefit pursuant to health insurance benefits to patients based on results of the test and opportunities to benefit of advanced technology to all patients.

( 출처 : SUMMARY 6p )

목차 Contents

• 표지 ... 1제출문 ... 2목차 ... 3요약문 ... 4Project Summery ... 6총괄연구과제 연구결과 ... 8 1. 총괄연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 8 2. 총괄연구과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 19 3. 총괄연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 43 4. 총괄연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 46 5. 총괄연구과제의 활용계획 ... 48제1세부연구과제 연구결과 ... 50 1. 제1세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 51 2. 제1세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 56 3. 제1세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 62 4. 제1세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 72 5. 제1세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 75 6. 제1세부연구과제의 활용계획 ... 76 7. 참고문헌 ... 77제2세부연구과제 연구결과 ... 78 1. 제2세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 79 2. 제2세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 86 3. 제2세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 88 4. 제2세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 93 5. 제2세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 94 6. 제2세부연구과제의 활용계획 ... 95 7. 참고문헌 ... 96끝페이지 ... 97