초록 ▼

1. 중간엽줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)를 기반으로 한 생물학적제재를 방사선과 복합 투여하여 종양미세환경을 제어함으로써 방사선의 항암능을 향상시키는 새로운 전략을 수립하고자 함.
• 종양미세환경의 다양성을 포함하는 동물 모델을 구축함.
• 동물 모델을 이용하여 방사선이 종양미세환경에 미치는 영향을 조사함.
• IL-12/MSC를 제작하고 방사선과 복합하여 항종양 효과를 동물모델에서 검증함.
• MSC/IL12의 간암에서의 방사선 병합 항암 치료 효능에 대한 치료 기전 분석.
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1. 중간엽줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)를 기반으로 한 생물학적제재를 방사선과 복합 투여하여 종양미세환경을 제어함으로써 방사선의 항암능을 향상시키는 새로운 전략을 수립하고자 함.
• 종양미세환경의 다양성을 포함하는 동물 모델을 구축함.
• 동물 모델을 이용하여 방사선이 종양미세환경에 미치는 영향을 조사함.
• IL-12/MSC를 제작하고 방사선과 복합하여 항종양 효과를 동물모델에서 검증함.
• MSC/IL12의 간암에서의 방사선 병합 항암 치료 효능에 대한 치료 기전 분석.
• MSC와 방사선 병합 치료시 방사선 조사 방법(단일 조사, 분할 조사)에 따른 항종양 효과를 동물모델에서 검증함.
• 방사선 조사에 따른 종양 미세 환경에서의 IL-12 조절 기전을 연구함.

2. 방사선에 의한 종양미세환경에 존재하거나 유입되는 생체방어 시스템의 반응 및 활성화 메카니즘을 규명하고, 종양미세환경내의 생체방어 시스템을 효율적 제어기술의 개발가능성을 밝히고자 함.
• 종양미세환경을 mimic할 수 있는 in vitro와 in vivo의 연구시스템을 확립.
• 종양미세환경내 생체방어시스템 분석을 통한 표적세포인 대식세포의 역할 규명.
• 종양미세환경내 대식세포의 표적유전자 (TB4)들과 작용기작 확인.
• 종양미세환경내 대식세포의 이동에 대한 연구 결과 확보.
• iNOS와 JNK의 종양미세환경내 대식세포 활성화와 암성장 조절에 대한 연구결과를 확보.

3. 방사선에 의한 종양미세환경 후성유전체 조절 기전을 규명하고자 함.
• 종양 미세환경을 모방한 in vitro 공배양 종양 미세환경 모델 구축
• in vitro 공배양 종양 미세환경 모델 및 in vivo 생쥐 종양 미세환경에서, 방사선에 의하여 발현이 변화하는 유전자 발굴 및 유전자 프로모터 부위의 후성유전적 변화 양상을 조사함.
• in vivo 및 in vitro 모델에서 CXCL12 유전자 발현을 조절하는 공통적인 전사인자 발굴 : c/EBPβ 및 AP2
• CXCL12 에 의한 자가신호(autocrine) 및 타가신호(paracrine) 생리적 효과 분석함
• 후성유전적 기전을 통하여 방사선에 의한 CXCL12 유전자의 발현 확인함

이상의 연구 결과들은 학술대회에서 발표하였으며 다수의 국제학술지에 게제함
(출처:요약서 3~4p)

Abstract ▼

III. Results
1. A study of modulating tumor microenvironment using biologics to increase antitumor effect of radiation
• Secure of liver cancer cell lines and Establishment of liver cancer mouse models for the tumor microenvironment study.
• set-up experimental technology of microenvironmen

III. Results
1. A study of modulating tumor microenvironment using biologics to increase antitumor effect of radiation
• Secure of liver cancer cell lines and Establishment of liver cancer mouse models for the tumor microenvironment study.
• set-up experimental technology of microenvironment analysis.
• Establishment of preirradiation mouse models for study of Tumor bed effect and Investigation on Clinically relevant low dose irradiation to normal tissue accelerated the growth of subsequently implanted tumor via up-regulation of IL-17A using the preirradiation mouse models.
• Analysis of expression of target molecules (PD-1) in tumor infiltration T cells after radiation.
• Development of novel MSC with improved tumor tropism.
• Verification of MSC expressing target molecule on antitumor mechanism
• Investigation of effect of a novel MSC on tumor microenvironment.
• Investigation of antitumor effect by combining novel MSC and radiation
• Treatment with irradiation and MSCs/IL-12 may be a useful strategy for enhancing antitumor activity in metastatic hepatoma.
• Irradiation-induced IL-6 can decrease IL-12 production through the inhibition of C-Rel phosphorylation by the IL-6/STAT3 signaling pathway.

2. Mechanism of action on and regulation of bio-defense system in tumor microenvironment by radiation
• Establishment of in vitro coculture system mimicking tumor microenvironment and in vivo mouse model system
• Tumor growth and survival rate were decreased by irradiation in tumor-bearing mice.
• CD11b⁺ macrophages and MDSC were in creased by irradiation in tumor-bearing mice.
• Various cytokines were induced in macrophages stimulated with irradiated tumor cells.
• Increase in tumor growth by CD11b⁺ cells isolated from bone marrow.
• Tumor growth was especially increased by CD11b⁺Gr-1^low cells.
• TB4 expression in tumor cells was increased by irradiation.
• Tumor growth was reduced by TB4-overexpressed CD11b+Gr-1^low cells
• Analysis of T cells, macrophages, MDSC in TME induced by radiation.
• Analysis of NO production from macrophages and the function of TME
• Effect of target gene, iNOS, on tumor growth.
• Cytokine production in macrophages using in vitro system mimicking bio-defense and TME.
• Effect of irradiated or non-irradiated tumor cells on macrophages using in vivo system mimicking TME.
• Comparing gene expression in irradiated or non-irradiated tumor cells by RT-PCR and Western blotting.
• Analysis of cell death and cell cycle in irradiated or non-irradiated tumor cells
• Measurement of ROS in macrophages stimulated by irradiated or non-irradiated tumor cells
• Establishment of live cell imaging to evaluate changes in macrophages
• Evaluation of the interaction between macrophages and tumor cells using live cell imaging
• Changes in cell migration and signaling molecules, Rac1, in the activated macrophages.
• The study of inflammation regulation and macrophage activity using anti-inflammatory drug.
• The influence of the lamellipodia formation in macrophage to treat radiation-treated cancer conditioned media
• The analysis of the macrophage function at macro-environment in tumor through measurement of NO and molecular mechanism study
• The improvement of radiation therapy to regulate NO generation
• The research of relevance toll-like receptor (TLR) to induce iNOS expression and transcriptional activity
• Effects of irradiation on tumor cells expressing TLR1
• The study of relevance TLR to induce iNOS expression and transcriptional activity
• Effect of arginase 1 on irradiated tumor cells
• Effect of macrophage-derived NO on tumor growth
• The expression change of signaling molecules in macrophage for the radiation in cancer cell
• The generation of NO in macrophage through the treatment of JNK inhibitor and SP600125 • The effect of tumor proliferation to treat JNK inhibitor after radiation.

3. Epigenetic regulation of tumor microenvironment in response to the ionizing irradiation
• Establishment of in vitro coculture system mimicking tumor microenvironment and in vivo mouse model system
• Identification of gene(s) of which transcriptions are altered in tumor microenvironment (in vitro and in vivo)
• Identification of gene(s) of which transcriptions can be modulated in response to ionizing irradiation, in tumor microenvironment (in vitro and in vivo).
• Determination of epigenetic alterations in tumor microenvironment (in vitro and in vivo).
• Determination of epigenetic modulations in response to ionizing irradiation, in tumor microenvironment (in vitro and in vivo).
• In comparison with epigenetic changes in tumor cells, the great changes of the histone modifications at promoters of CXCL12 and CXCR4/5 genes in stromal cells in response to ionizing irradiation
• Analyzing physiological effects of epigenetic changes in tumor microenvironment on invasion, metastasis and cancer stem cell subpopulation
• Therapeutic implication associated with selective targeting of epigenetic processes in combination with radiation in order to improve radiotherapy efficacy
(출처:SUMMARY 11~14p)

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 3요 약 문 ... 5SUMMARY ... 11CONTENTS ... 15목차 ... 16제1장 연구개발과제의 개요 ... 17 제1절 연구개발의 목적 및 필요성 ... 17 제2절 연구개발대상 기술의 경제적􍾳산업적 중요성 ... 21제2장 국내외 기술개발 현황 ... 22제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 24 제1절 방사선의 항암능 향상을 위한 생물학적 제제를 이용한 종양미세환경의 제어 연구 ... 24 제 2절 방사선에 의한 생체방어시스템의 종양미세환경 조절 및 제어 연구 ... 66 제 3절 방사선에 의한 종양미세환경 후성유전제 조절 기전 연구 ... 100제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 128 제1절 세부과제별 연구 개발 목표 ... 128 제2절 세부과제 별 연구 개발 목표에 따른 목표 달성도 및 기여도 ... 133제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 138 제1절 연구개발결과를 이용한 추후 활용계획 ... 138 제2절 활용계획이 주는 주요 의미 ... 138제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 140 제1절 연구개발과정에서 수집 된 해외과학정보 ... 140 제2절 연구개발과정에 수집 된 해외과학기술 ... 147제7장 참고문헌 ... 148끝페이지 ... 152