초록 ▼

PARP 및 Tankyrase를 동시에 억제하는 신규 항암 기전을 갖는 세계 최고 수준의 비임상 후보물질을 도출
• SBDD 및 QSAR을 이용하여 PARP 및 Tankyrase를 동시에 억제하는 신규 저해제 디자인함.
• 신규 화합물 합성 및 in vitro 효능 평가함.
• 종양 세포주에서 in vitro 및 in vivo tumor xenograft 모델에서의 효능 실험 실시함.
• PK, Non-GLP 안전성 약리시험, Non-GLP 일반 독성시험 및 Off-Target profiling 등을 수행하여

PARP 및 Tankyrase를 동시에 억제하는 신규 항암 기전을 갖는 세계 최고 수준의 비임상 후보물질을 도출
• SBDD 및 QSAR을 이용하여 PARP 및 Tankyrase를 동시에 억제하는 신규 저해제 디자인함.
• 신규 화합물 합성 및 in vitro 효능 평가함.
• 종양 세포주에서 in vitro 및 in vivo tumor xenograft 모델에서의 효능 실험 실시함.
• PK, Non-GLP 안전성 약리시험, Non-GLP 일반 독성시험 및 Off-Target profiling 등을 수행하여 비임상 후보물질 도출함 (JPI-547)
• Sale-up process 개발 및 비임상 연구용 원료 합성 연구 완료함.
• 비임상 후보물질의 pre-formulation 연구 완료함.
• 비임상 원료 합성 및 비임상 후보물질의 안정성 시험 완료함.
• 국내 물질특허 출원을 완료함
• JPI-547은 항암신약개발사업단과 환자 맞춤형 신규 대장암 치료제로 공동개발계약을 체결하고 연구를 수행 중에 있음.

( 출처 : 요약서 3p )

Abstract ▼

Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of mortality among cancer patients in the world and is the third most diagnosed cancer globally, and thus represents a huge burden on healthcare systems. Olaparib, the first PARP inhibitor, has recently been approved for treating ovarian cancers wi

Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of mortality among cancer patients in the world and is the third most diagnosed cancer globally, and thus represents a huge burden on healthcare systems. Olaparib, the first PARP inhibitor, has recently been approved for treating ovarian cancers with BRCA1/2 mutations. Olaparib has also shown promising clinical progress in metastatic prostatic cancers. However, PARP inhibitors include olaparib have not shown sufficient efficacy to colorectal cancer cell lines. The demonstration in 2009 that tankyrase inhibitors can restrict Wnt signalling and inhibit colorectal tumour cells has proved to be one of the more promising findings in this area. However, tankyrase inhibitors have not shown sufficient efficacy in vivo animal models.

We have discovered the PARP/tankyrase (TNKS) dual inhibitor to show synergistic effect against several cancer cells. The PARP/TNKS dual inhibitor, JPI-547 shows good in vitro and in vivo efficacy, excellent pharmacokinetic and safety profile. We are conducting preclinical study for the first in class colorectal cancer drug with a predictive new biomarker with National OncoVenture. We also have planned to expand indication of PARP/TNKS dual inhibitors to several cancers such as ovarian, prostate, breast, and blood cancers. There is a robust patent portfolio protecting the lead series with both composition of matter and medical use claims to the key compounds.

Our PARP/TNKS dual inhibitor has exhibited low nanomolar potency against PARP and tankyrase with the following characteristics:
Potency
Low nM activity against PARP in cell-free and cell-based assays.
Low nM activity against Tankyrase in cell-free assay
DMPK
Good solubility (> 1.0mM)
Optimal lipophilicity (clogP~2.3)
No P-gp substrate
Good oral bioavailability ( %F~70%) with long plasma half-life (>3h) in vivo (mouse)
Safety and toxicity
No animal death at 2000mpk in single tox (mouse)

( 출처 : SUMMARY 6p )

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 3요 약 문 ... 4SUMMARY ... 6CONTENTS ... 7목차 ... 8제1장. 연구개발과제의 개요 ... 9 제1절. 신규 PARP 저해 항암제 개발의 배경 ... 9 제2절. 항암제 시장 ... 11 제3절. 신규 PARP 저해제의 항암제 시장 ... 12제2장. 국내외 기술개발 현황 ... 14 제1절. PARP 저해제 개발현황 ... 14 제2절. 본 연구 성과의 중요성 ... 16제3장. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 17 제1절. PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase) inhibitor ... 17 제2절. 대조약물 합성 및 구입 ... 20 제3절. 신규 PARP inhibitor 디자인 ... 21 제4절. 검체합성 및 in vitro assay 결과 ... 30 제5절. In vitro 항암효능 평가 ... 33 제6절. In vivo 항암효능 평가 ... 35 제7절. ADMET 및 Pharmacology 평가 ... 37 제8절. Toxicity 평가 ... 41 제9절. 비임상 후보물질 선정 ... 43 제10절. JPI-547의 scale-up process 개발 및 비임상 원료 합성 ... 44 제11절. 국내 특허 출원 ... 44제4장. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 46 제1절. 최종목표 ... 46 제2절. 목표달성도 ... 46 제3절. 관려분야에의 기여도 ... 46제5장. 연구개발결과의 활용계획 ... 48 제1절. 추가연구의 필요성 ... 48 제2절. 기업화 추진방안 ... 48제6장. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 50 제1절. 문헌 및 특허 검색을 통한 해외 기업의 PARP 저해제 및 항암제개발 정보 (본문 제 1장~3장에 내용 수록함) ... 50 제2절. 국제 학술대회 (미국 암학회, 2014) 참가하여 PARP 저해제 개발동향 파악 및 PARP 기전 연구 현황 파악함 ... 50제7장. 연구시설ㆍ장비 현황 ... 53제8장. 참고문헌 ... 54끝페이지 ... 55