초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
1. 오렉신 (Orexin) 감소가 뇌신경활성도 및 아밀로이드 베타 (Abeta) 의 감소를 유발하는지 in vivo microdialysis로 실시간으로 평가
2. 오렉신을 정량적으로 조절하여 수면과 관련된 부작용이 없이 Abeta 병리 감소를 유발 할 수 있는지 in vivo 상태에서 평가하여 수면 및 오렉신의 조절이 알츠하이머병 약물 치료 표적이 될 수 있는 지 판정
3. K-ADNI (Korea Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)를 통해 얻

□ 연구의 목적 및 내용
1. 오렉신 (Orexin) 감소가 뇌신경활성도 및 아밀로이드 베타 (Abeta) 의 감소를 유발하는지 in vivo microdialysis로 실시간으로 평가
2. 오렉신을 정량적으로 조절하여 수면과 관련된 부작용이 없이 Abeta 병리 감소를 유발 할 수 있는지 in vivo 상태에서 평가하여 수면 및 오렉신의 조절이 알츠하이머병 약물 치료 표적이 될 수 있는 지 판정
3. K-ADNI (Korea Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)를 통해 얻어진 알츠하이머병/경도인지장애/정상인의 뇌척수액 및 혈액 검사를 통해 뇌신경활성화 연관 물질이 바이오마커로 활용될 수 있는 가를 평가

□ 연구결과
1. APP/PS1-21/Orexin Knock-out (ORKO) 쥐에서 수면 양의 증가 및 이와 연관된 Abeta 병리 감소를 확인함. 뇌 내 해마 영역에 Orexin 주입에 따른 세포외 간질액 내 Abeat 단백 변화는 없음을 확인함.
2. APP/PS1-21/ORKO 쥐에 시상하부 부위의 오렉신 신경세포를 활성화하도록 오렉신을 주입하는 경우 각성상태의 증가 및 이와 관련된 Abeta 플라크의 증가를 확인함.
APP/PS1-21/ORKO 쥐에서 수면을 박탈하는 경우, 다시 Abeta 플라크가 증가함을 확인함.
3. 알츠하이머병 스펙트럼 질환의 임상, 영상, 체액 자료를 분석하여 뇌신경활성도와 연관 되어 침착되는 아밀로이드와 연관되어 과도하게 변화하는 대뇌 피질 영역을 분석하여, 관련 특허 및 논문 작성을 완료함.

□ 연구결과의 활용계획
본 과제를 통하여 오렉신 정량 조절 혹은 그에 따른 2차적인 수면의 질과 양의 변화에 따른 Abeta 대사 변화를 확인할 수 있다면, 이는 알츠하이머 병 치료의 새로운 기전 및 방법으로 제시될 수 있음. 또한 뇌신경 활성도와 연관된 인자들이 바이오마커로 활용될 수 있는가를 평가하여 얻어지는 결과들은 뇌신경 활성도와 알츠하이머 병 병리간의 연관성을 제시할 수 있을 것임. 미세탐침 방법을 통한 Abeta 및 tau 단백의 변화 평가는 현재 세계 유수의 기관에서만 수행이 가능한 방법으로 본 과제를 통하여 도입이 된다면 다양한 Aβ 및 tau를 표적으로 한 약제의 효과를 실시간으로 평가할 수 있는 유용한 기법 제시의 기회가 될 것임.
(출처:요약문 5p)

Abstract ▼

□ Purpose& contents
Aim 1. To investigate whether decreased orexin signaling decreases brain neuronal activity and concentrations of amyloid-beta in the extracellular interstitial fluid using in vivo microdialysis.
Aim 2. To optimize orexin signaling to decrease Abeta pathology without causing

□ Purpose& contents
Aim 1. To investigate whether decreased orexin signaling decreases brain neuronal activity and concentrations of amyloid-beta in the extracellular interstitial fluid using in vivo microdialysis.
Aim 2. To optimize orexin signaling to decrease Abeta pathology without causing side effects associated with orexin loss to determine whether orexin and sleep-wakefulness can be a therapeutic target of Alzheimer's disease.
Aim 3. To validate levels markers associated with neuronal activity in the cerebrospinal fluid and plasma in participants from newly launched K-ADNI.

□ Result
1. APP/PS1-21/Orexin Knock-out (ORKO) mice demonstrated increase in sleep time and marked reduction of Amyloid beta pathology in the brain. A focal overeixpression of orexin in the hippocampus of the APP/PS1-21/Orexin Knock-out (ORKO) mice did not alter the amount of sleep time and amyloid beta pathology.
2. On the other hand, rescue of the orexinergic neurons via hypocretin-promoter dirven lentiviral vector injected onto the lateral hypothalamus rescued orexinergic neurons and increased amount of wakefulness in APP/PS1-21/ORKO mice. When sleep is deprived in APP/PS1-21/ORKO mice, there was an increase in amyloid beta pathology, which suggest strong effect of sleep on Alzheimer’s disease pathophysiology.
3. By investigating clinical, neuroimaging, and biofluid biomarkers, we demonstrated that neuronal activity associated amyloid beta can alter cortical thickness patterns. Our concept of Amyloid beta weighted cortical thickness patterns were published in paper as well as submitted for a patent.

□ Expected Contribution
Findings from this study suggest that objective reduction of orexinergic signaling or secondary sleep changes can alter amyloid beta associated pathophysiology in Alzheimer’s disease, which can be a new diagnostic and therapeutic target. Factors associated neuronal activities would be potentially used for biomarkers in Alzheimer’s disease. In vivo microdialysis technique can be a strong and powerful method to investigate protein changes in diverese proteinopathues in the brain.
(출처:SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 3연구계획 요약문 ... 4연구결과 요약문 ... 5 한글요약문 ... 5 SUMMARY ... 6연구내용 및 결과 ... 7 1. 연구개발과제의 개요 ... 7 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 11 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 15 5. 연구결과의 활용계획 ... 16 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 17 7. 참고문헌 ... 18 8. 연구성과 ... 19 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 27 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 27 11. 기타사항 ... 28끝페이지 ... 28