초록 ▼

연구의 목적 및 내용
1) 염증반응제어의 새로운 전략: 활성화아형 전환
◯ 염증반응은 허혈 후기에 활성화되어 뇌경색주변조직의 손상을 심화시키는 주 손상기전이며, 재관류성 손상 및 기능 회복/치유에도 관여함.

◯ 선천면역세포에는 여러 활성화아형이 존재하고 그 치우침에 따라 염증반응, 항염증 반응/조직치유반응같이 상반된 활성을 나타냄

2) 연구 최종 목표
◯ 허혈성 뇌졸중에서의 무균성 염증반응에 의한 뇌조직손상기전, 특히 허혈성 세포괴사에 의해 유도되는 소교세포 및 대식/단핵세포의 활성화아형 전

연구의 목적 및 내용
1) 염증반응제어의 새로운 전략: 활성화아형 전환
◯ 염증반응은 허혈 후기에 활성화되어 뇌경색주변조직의 손상을 심화시키는 주 손상기전이며, 재관류성 손상 및 기능 회복/치유에도 관여함.

◯ 선천면역세포에는 여러 활성화아형이 존재하고 그 치우침에 따라 염증반응, 항염증 반응/조직치유반응같이 상반된 활성을 나타냄

2) 연구 최종 목표
◯ 허혈성 뇌졸중에서의 무균성 염증반응에 의한 뇌조직손상기전, 특히 허혈성 세포괴사에 의해 유도되는 소교세포 및 대식/단핵세포의 활성화아형 전환 기전 연구를 통해 허혈 후 염증반응을 뇌손상단계에서만 선택적으로 제어하기 위한 매개인자 및 작용점을 도출하고자 함

연구결과
◯ 본 연구자를 포함한 연구진은 허혈성 동물모델에서 염증이 허혈성 뇌손상를 심화시키고, 특히 염증세포 (소교세포, 중성구 및 대식/단핵세포)의 뇌손상부위로의 이동을 선택적으로 억제할 경우(말초방사선 조사, 또는 A3AR 등 아데노신수용체경로 억제 등) 허혈성뇌손상이 억제됨을 최초로 보고한 바 있음

◯ 해당 연구를 통해 본 연구자는 말초염증세포의 허혈 후 뇌조직으로의 이동을 억제하고, 허혈 후 염증반응을 뇌손상단계에서만 선택적으로 제어할 수 있는 표적기전으로, 허혈성 뇌졸중에서의 무균성 염증반응에 의한 뇌조직 손상기전, 특히 허혈성 세포괴사에 의해 유도되는 소교세포 및 대식/단핵세포의 활성화아형전환을 제시하였음

◯ 기존에 염증세포의 활성을 조절하는 인자로 거론되었던 A3AR이나 항산화활성과는 별도의 내인성 전환인자로, heme oxygenase-1 (HO-1)를 제시하는 한편, 관련 인자로 허혈성 조직에서 비정상적으로 증가된다고 알려진 2-arachidonoylglycerol (2-AG, endocannabinoid)에 의한 HO-1 조절기전을 도출하였음

◯ 또한, 2-AG/HO-1의 발현이 면역세포의 주화성 및 활성을 조절하는 한편, 소교세포의 미토콘드리아에서의 bioenergenetic을 조절할 수 있음을 시사하였음

◯ 중뇌대동맥폐색 동물모델에서 2-AG/HO-1기전에 의한 염증세포의 유입 및 항허혈효과를 관찰하는 한편, tPA와의 병용요법 개발을 위한 기초연구로 색전성허혈 쥐 동물 모델에서 허혈 후 수시간 이내 허혈조직에서의 HO-1 발현증가와 대식/단핵세포의 유입상관성을 확인하였음

연구결과의 활용계획
◯ 성과 요약: 관련사사 논문 2건이 각각 PLoS One, SCI multidisciplinary sciences 분야 상위 20% 이내) 및 J. Ethnopharmacology, SCI integrative & complementary medicine분야 상위 15% 이내)에 게재되었음

◯ 후속연구: 1) 허혈 모델에서 HO-1-매개 활성화전환을 조절하는 미토콘드리아의 역할 및 제어기전 상세 규명 2) 색전성 허혈모델에서 tPA의 지연투여에 의한 출혈 및 재관류손상 시 활성화 아형전환의 뇌조직 보호효과 및 제어기전 규명

◯ 신경세포 및 교세포의 허혈성 세포괴사에 의해 유도되는 소교세포 및 대식/단핵세포의 아형 전환의 기전을 연구하여, 뇌조직손상에 의한 무균성 염증반응의 심화 및 치유과정을 선택적으로 제어할 수 있는 매개인자 및 작용점을 규명할 수 있음

◯ 소교세포 및 대식/단핵세포의 아형전환의 신호전달체계를 규명함으로써, 허혈성 뇌졸중의 병인과정으로서의 선천면역의 역할에 대한 이해를 증진시키고, 뇌졸중치료제의 신규 표적기전으로서 실질적인 신약개발 후보물질 모델링 및 그 개발가치를 평가하는 패러다임을 제시하는데 이바지함

◯ 유일한 뇌졸중 치료제인 tPA의 주요 부작용인 뇌출혈과 재관류성 뇌손상을 억제하는 새로운 치료요법을 제시하여, 임상에서 현 치료제의 유용성과 안전성을 제고함

(출처 : 한글요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose&contents
◯ The present proposal aims to develop a therapeutic strategy for ischemic stroke through a comprehensive characterization of phenotype polarization of innate immune cells in sterile inflammation

◯ Hypothesis ▶ischemic necrosis promotes phenotype skewing of microglia/macr

Purpose&contents
◯ The present proposal aims to develop a therapeutic strategy for ischemic stroke through a comprehensive characterization of phenotype polarization of innate immune cells in sterile inflammation

◯ Hypothesis ▶ischemic necrosis promotes phenotype skewing of microglia/macrophage/monocyte ▶Polarization affects activity and migration ▶ Endogenous factors controlling phenotype polarization exists (e.g. Heme oxygenase-1) ▶The polarization to neuroprotecive phenotypes reduces ischemic injury

Result
◯ Previously, we demonstrated that peripehral inflammatocy cells were infiltrated into ischemic lesions in a rat model of brain ischemia and selective inhibition of this infiltration using peripheral radiation or adenosine A3 receptor agonists exhibited protective effects against ischemic injury

◯ Here this study suggested the ischemic injury-induced phenotype polarization of peripheral immune cells (microglia, macrophages/monocytes), one of post-ischemic sterile inflammation responses, as a targetable pathway to modulate this pathological infiltration of inflammatory cells

◯ This study identified heme oxygenase-1 (HO-1) as a endogenous factor to modulate phenotype polarization, which is not mediated with A3AR or antioxidant activity, and 2-archiodonoylglycerol (2-AG, an endocannabinoid particularly elevated in ischemic lesions) may modulate HO-1 pathway

◯ While 2-AG regulates mitochondrial bioenergetic pathway in microglia/macrophages, 2-AG-induced chemotatic activity was suppressed by a HO-1 inhibitor

◯ In a transient ischemia model using MCA occlusion, 2-AG induced the infiltration of inflammatory cells, which were inhibited with HO-1 inducting agent. In the pathological profiling study to support the development of the combination therapy with tPA using embolic stroke models, HO-1 expression and correlated infiltration of macrophages/monocytes increased in ischemic lesions within few hours after the onset of embolic stroke

Expected Contribution
◯ Outcome summary: two papers were published in PLoS One, top 25% journal in SCI multidisciplinary sciences category) as well as J. Ethnopharmacology, top 15 % journal in SCI integrative & complementary medicine category)

◯ Further study: 1) to investigate the detailed role of mitochondria and regulatory mechanism for HO-1-mediated phenotype polarization in ischemic injury 2) to investigate the neuroprotective effects of phenotype polarization in embolic stroke with delayed tPA treatment-induced hemorrhagic transformation and reperfusion injury

◯ This study for neuroglial ischemic injury-induced phenotype polarization of microglia and macrophages/monocytes will facilitate the identification of regulatory factors or elements to selectively modulate the exacerbation and recovery process of sterile inflammation after brain injury

◯ This study for the mechanisms underlying phenotype polarization of microglia and macrophages/monocytes will expand the understanding regarding the role of innate inflammation in stroke pathology and this new target pathway for stroke treatment will give practical insights to help a new drug modeling and to provide an evaluation paradigm

◯ This study will suggest novel therapeutic strategy to reduce hemorrhagic transformation and reperfusion injury induced by tPA, the only approved drug so far, extending its clinical efficacy and safety

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 6
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 8
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 13
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 14
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 15
• 7. 참고문헌 ... 17
• 8. 연구성과 ... 19
• 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 20
• 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 20
• 11. 기타사항 ... 22
• 끝페이지 ... 22