초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
본 연구는 류마티스관절염 발병기전에 근거한 생물학적 치료제 중 우선적으로 사용되는 종양괴사인자억제제(TNF inhibitor) 치료제의 한계점으로 지적되는 불충분한 골파괴 억제효과와 부적절한 반응 및 다른 기전을 갖는 생물학적 제제 병합요법 시 발생하는 중증감염등의 부작용을 보완하기 위해 염증인자인 TWEAK 억제물질을 이용한 골파괴 조절에 효과적인 류마티스관절염 최적 치료제 발굴을 목표로 함.

□ 연구결과
■ TWEAK을 통한 골파괴 기전 연구 및 신약 표적으로서의 가능성 검증

□ 연구의 목적 및 내용
본 연구는 류마티스관절염 발병기전에 근거한 생물학적 치료제 중 우선적으로 사용되는 종양괴사인자억제제(TNF inhibitor) 치료제의 한계점으로 지적되는 불충분한 골파괴 억제효과와 부적절한 반응 및 다른 기전을 갖는 생물학적 제제 병합요법 시 발생하는 중증감염등의 부작용을 보완하기 위해 염증인자인 TWEAK 억제물질을 이용한 골파괴 조절에 효과적인 류마티스관절염 최적 치료제 발굴을 목표로 함.

□ 연구결과
■ TWEAK을 통한 골파괴 기전 연구 및 신약 표적으로서의 가능성 검증
1. 류마티스관절염 환자의 활성화된 면역세포 및 조직에서 TWEAK의 질환 관련성 및 작용 기전 검증
• 류마티스관절염 환자의 혈청과 활액에서 TWEAK 및 파골세포 분화 인자인 RANKL의 양을 조사하여 TWEAK과 RANKL이 환자에서 양의 상관관계를 나타냄 관찰함
• 류마티스관절염 환자의 활막조직에서 TWEAK 및 RANKL의 발현이 모두 증가되어 있음을 통해 TWEAK이 골 파괴 기전에 작용할 수 있음을 확인함

2. 류마티스관절염 환자 및 동물모델에서 골파괴 유발 파골세포 내의 TWEAK 작용 기전 연구
• 파골세포 전구체에서 TWEAK receptor의 발현이 크게 증가되어 있음을 동물모델과 사람에서 조사함
• TWEAK을 통한 직접적인 마우스 및 사람 파골세포 분화 촉진 효과를 조사함
• TWEAK을 통한 파골세포 분화 관련 인자의 발현 촉진을 관찰함

3. 신약 표적으로서의 가능성 검증
• 염증성 동물모델에서 TWEAK 차단 시에 염증반응 완화 효과를 관찰함
• 면역질환인 루푸스 동물모델에서 TWEAKR-Fc를 통한 질환 치료 효과를 조사하여 논문 발표
• TWEAK 억제 효능이 있는 홍삼 추출물을 이용하여 관절염 치료 효과를 규명함
• TWEAK receptor 차단을 통해 파골세포 분화를 효과적으로 억제 조절할 수 있음을 관찰함

■ TWEAKR-Fc+TNFR-Fc combination therapy를 통한 질병 치료효과 검증
1. 류마티스관절염 동물모델 in vitro / in vivo 시스템에서 TWEAKR-Fc, TNFR-Fc, TWEAKR-Fc+TNFR-Fc 병합 치료의 질환 완화효과를 평가 및 검증하여 임상적용 가능성 확보
• TWEAK과 TNF-α를 함께 자극할 경우 염증 반응이 더욱 촉진됨을 파골세포 분화 과정에서 관찰함
• 마우스 비장세포를 이용하여 Th17 분화 조건하에 enbrel, TWEAKR-Fc 또는 enbrel과 TWEAKR-Fc 처리하였을 때 Th17 세포의 분화가 두 가지 병합 처리에 의해 효과적으로 조절되는 것을 관찰함
• 관절염 동물모델에 enbrel, TWEAKR-Fc 또는 enbrel과 TWEAKR-Fc 처리하였을 때 병합투여를 통해 관절염 치료효과가 큰 것을 관찰함

2. 사람 파골세포 분화과정에서 TWEAKR-Fc, TNFR-Fc, TWEAKR-Fc+TNFR-Fc 병합 치료의 억제효과 평가 및 검증
• 사람 파골세포 분화 과정에 TWEAKR-Fc, enbrel, TWEAKR-Fc와 enbrel을 함께 자극하여 병합 자극을 통해 파골세포 분화가 효과적으로 억제 조절됨을 관찰함

■ Humanized mice 전임상동물에서 TWEAKR-Fc+TNFR-Fc combination therapy의 질병 치료효과 검증
1. Humanized mice 동물모델에서 TWEAKR-Fc, TNFR-Fc, TWEAKR-Fc+TNFR-Fc 병합 치료의 질병완화효과 비교평가 및 검증
• Humanized mice 동물모델에서 TWEAKR-Fc, TNFR-Fc, TWEAKR-Fc+ TNFR-Fc 병합 단백의 질병치료효과를 비교 평가 및 검증

□ 연구결과의 활용계획
▪ 질병지향적이고, 임상적용을 목적으로 한 창의적 연구를 통해 확보된 병인 특이적 치료제를 통해 질병의진단·치료·예방 기술의 향상
▪ 병인 특이적 치료제를 류마티스관절염 질환에 도입함으로써 특허출원 및 기술이전과 약품 상업화를 통한재산권 획득 및 경제 활성화에 기여
▪ 류마티스관절염 환자의 수명과 삶의 질 향상 및 국민보건에 기여

( 출처 : 요약문 5p )

Abstract ▼

□ Purpose&contents
To develop optimal treatment for bone damage protection through TWEAK suppression, in which inflammation molecule, in order to overcome tumor necrosis factor (TNF) inhibitor limitations that ineffective to inhibition of osteoclastogenesis,severe infections and refractoriness.

□ Purpose&contents
To develop optimal treatment for bone damage protection through TWEAK suppression, in which inflammation molecule, in order to overcome tumor necrosis factor (TNF) inhibitor limitations that ineffective to inhibition of osteoclastogenesis,severe infections and refractoriness.

□ Result
< 1 >The study of osteoclastogenesis mechanism via TWEAK and verification of the possibility as new drug target
1. Verification of TWEAK in association of rheumatoid arthritis (RA) development and its action mechanism in patients with RA
2. Study of action mechanism of TWEAK on bone destructive osteoclasts in patients with RA and RA animal model
3. Evaluation of TWEAK inhibitor as new drug for RA treatment

< 2 > Combination therapy with TWEAKR-Fc and TNFR-Fc for autoimmune diseases
1. Verification the effects of TWEAKR-Fc, TNFR-Fc, or TWEAKR-Fc+TNFR-Fc therapy in RA animal model (in vitro, in vivo system) and assess of clinical application possibility
2. Verification the effects of TWEAKR-Fc, TNFR-Fc, or TWEAKR-Fc+TNFR-Fc therapy on osteoclastogenesis from human PBMCs

< 3 > Combination therapy with TWEAKR-Fc and TNFR-Fc in humanized animal model for autoimmune diseases
1. Verification the effects of TWEAKR-Fc, TNFR-Fc, or TWEAKR-Fc+TNFR-Fc therapy in humanized mouse model and evaluation of therapeutic effects

□ Expected Contribution
▪ If the therapeutic effect of TWEAKR-Fc in RA is confirmed, it will be applicable to other chronic inflammatory diseases as well.
▪ The establishment of a regulatory system that can maintain the balance between pathogenic and regulatory immune cells will contribute to a development of novel therapeutic agents.
▪ Patent application and technology transfer
▪ Securing intellectual property rights

( 출처 : SUMMARY 6p )