초록 ▼

Ο 항암제저항성 난소암세포 유래 염증성인자들의 작용연구를 통해, paclitaxel저항성 난소 암세포 혹은 그 세포를 배양한 conditioned medium(CM)이 macrophage의 이동을 증가 시키는 것을 확인하였으며, paclitaxel저항성 난소암세포의 CM으로 난소암세포를 키우면 paclitaxel에 대한 저항성이 증가하는 것을 관찰함.
Ο Cytokine array 등을 통해, 항암제 저항성 난소암 세포가 민감성 난소암 세포에 비해서 MCP-1과 같은 염증인자를 과분비하는 것으로 확인함. 이러한 증가는 RNA

Ο 항암제저항성 난소암세포 유래 염증성인자들의 작용연구를 통해, paclitaxel저항성 난소 암세포 혹은 그 세포를 배양한 conditioned medium(CM)이 macrophage의 이동을 증가 시키는 것을 확인하였으며, paclitaxel저항성 난소암세포의 CM으로 난소암세포를 키우면 paclitaxel에 대한 저항성이 증가하는 것을 관찰함.
Ο Cytokine array 등을 통해, 항암제 저항성 난소암 세포가 민감성 난소암 세포에 비해서 MCP-1과 같은 염증인자를 과분비하는 것으로 확인함. 이러한 증가는 RNA level의 전사적 조절을 통한 결과임을 난소암 세포뿐 아니라 환자조직 샘플에서도 RT-PCR을 이용하여 확인할 수 있었음.
Ο 항암제저항성 세포의 conditioned medium내 MCP-1이 macrophage recruitment과 난소암세포의 항암제 저항성에 핵심적인 역할을 한다는 것을 확인하였고, 항암제저항성 세포의 MCP-1 과발현에 관련된 기전연구를 통해, NFkB pathway에 중요한 기전임을 확인함. 또한 이 기전은 MCP-1의 작용기전에도 중요함을 관찰함
Ο 항암제저항성 암세포에 의해 활성화된 tumor-associated macrophage(OVCAR-TAM)는 M2 polarization의 특징인 marker protein을 발현하고 M-CSF, MMP2, MMP9, VEGF와 같은 암악성화 인자들을 과발현한다는 것을 확인함.
Ο OVCAR-TAM의 conditioned medium은 암세포의 성장, 침투, 이동, 및 항암제 저항성 등을 증가시키는 등 암세포를 악성화하는데 기여한다는 것을 확인함.
Ο 이러한 암세포와 TAM에 의해 야기되는 종양미세환경내 염증제어의 효과를 확인하기 위하여 항염증효과를 가지는 천연유래물질들과 MCP-1 기전 억제제를 다양한 방법을 통해 검증 선별하고 orthotopic mouse model에 적용한 결과, 천연물 A와 MCP-1 chemical inhibitor가 항암제에 대한 반응성을 유의적으로 증가시킬 수 있다는 것을 확인함.
Ο 본 연구를 통해 난소암 항암제저항성에서 난소암세포와 macrophage의 상호작용에 의해 야기되는 염증성 미세환경이 중요한 역할을 한다는 것을 증명하였으며, 항암제감작제 로서 항염증성 천연물과 MCP-1 기전 저해제의 가능성을 확인하였음
(출처 : 한글요약문 4P)

Abstract ▼

Ο We found that paclitaxel-resistant SKOV3 and OVCA3 cells (SKOV3TR and OVCAR3TR) and their conditioned medium significantly increase macrophage migration.
Ο To find out which chemokines/cytokines are involved in the increase, we performed antibody array and RT-PCR in parental ovarian cancer cell

Ο We found that paclitaxel-resistant SKOV3 and OVCA3 cells (SKOV3TR and OVCAR3TR) and their conditioned medium significantly increase macrophage migration.
Ο To find out which chemokines/cytokines are involved in the increase, we performed antibody array and RT-PCR in parental ovarian cancer cells (SKOV3 and OVCAR3) and their paclitaxel-resistant counterparts. The mRNA expression and production of CC chemokine ligand 2 (MCP-1) was much higher in SKOV3TR and OVCAR3TR cells than their parental cells.
Ο The expression of MCP-1 was significantly higher in recurrent ovarian cancer tissues than primary ones. Increased macrophage migration by paclitaxel-resistant cancer cells was significantly attenuated by knockdown of MCP-1 expression in cancer cells using siRNA, inhibition of MCP-1 receptor CCR2 using specific inhibitor, and neutralization of MCP-1 using antibody.
Ο MCP-1 production from paclitaxel-resistant cancer cells was significantly enhanced by overexpression of p65 or constitutively activated Akt (Akt-Myr), and also reduced by pretreatment with their specific inhibitor.
Ο Macrophages cultured with conditioned medium derived from paclitaxel-resistant cancer cells (TAMsTR) were found to express high levels of M2 phenotype markers and some cancer-promoting factors such as M-CSF, MMP2, MMP9 and VEGF.
Ο Conditioned medium derived from TAMsTR significantly increased cell growth, invasion, and chemoresistance of SKOV3 and OVCAR3 cells.
Ο Several natural products with anti-inflammatory activities and inhibitors for MCP-1 have been chosen for further in vivo studies.
Ο A natural product and CCR2 chemical inhibitor significantly enhanced the response to chemotherapy in orthotopic mouse model
(출처 : SUMMARY 5P)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 2연구계획 요약문 ... 3연구결과 요약문 ... 4 한글요약문 ... 4 SUMMARY ... 5연구내용 및 결과 ... 6 1. 연구개발과제의 개요 ... 6 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 9 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 20 5. 연구결과의 활용계획 ... 22 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 22 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 23 8. 참고문헌 ... 23 9. 연구성과 ... 24 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설.장비 현황 ... 26 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 26 12. 기타사항 ... 27별첨1 대표연구성과 ... 28별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 43끝페이지 ... 53