초록 ▼

1. 만성신장병의 동물모델에서 세포표현형 변이의 증명 및 특징 규명
▶ Remnant kidney, diabetic nephropathy, hyperuricemia, polycystic kidney 및 Fabry mouse 등에서 신장기능/병리소견의 변화와 EMT 및 endo-MT 등 신장 세포 표현형 변이 관찰.
▶ 각 동물모델에서 관찰되는 EMT와 Endo-MT 발생 기전과 관련 신호전달체계 활성화 조사.

2. 세포배양 실험을 통한 EMT/Endo-MT의 기전과 세포간 cross-talk 연구
▶ I

1. 만성신장병의 동물모델에서 세포표현형 변이의 증명 및 특징 규명
▶ Remnant kidney, diabetic nephropathy, hyperuricemia, polycystic kidney 및 Fabry mouse 등에서 신장기능/병리소견의 변화와 EMT 및 endo-MT 등 신장 세포 표현형 변이 관찰.
▶ 각 동물모델에서 관찰되는 EMT와 Endo-MT 발생 기전과 관련 신호전달체계 활성화 조사.

2. 세포배양 실험을 통한 EMT/Endo-MT의 기전과 세포간 cross-talk 연구
▶ Indoxyl sulfate, uric acid, TGF-β 등에 의한 신장 상피세포의 E-cadherin 발현 감소의 기전 연구: snail/slug 활성화, ubiquitination에 의한 분해 증가 등
▶ 혈관내피세포의 VE-cadherin 발현 감소의 기전 연구: 세포내 칼슘 농도의 증가, ER stress 활성화, 활성산소족의 형성 등
▶ 상피-내피세포 cross-talk 실험을 위한 co-culture, 3D culture 및 실시간 내피세포 표현형 제어 기술 등 새로운 실험기법 확립.
▶ 상피세포와 내피세포의 표현형 변이가 각각 다른 세포의 변이를 유도하는 기전, 관련 신호전달체계 및 치료의 타깃 발굴.

3. 세포표현형 변이를 타깃으로 한 치료의 신장 및 복막 보호 효과
▶ 항산화제, xanthine oxidase 억제제, ER stress 억제제, glucocorticoid, AMPK 길항제, spironolactone, vitamin D analogue의 EMT/Endo-MT 조절에 의한 신장 및 복막 보호 효과 연구

4. 기관조직은행 시료를 이용한 당뇨병 환자의 신장 합병증 발생의 예측 지표 발굴: 예후결정의 타깃으로서의 가능성 검증
▶ 당뇨병 환자 (당뇨병 유병율>10년)에서 신장 합병증 발생 여부에 따른 세포표현형 변이 지표의 차이 조사
▶ 당뇨병성 신증 발생의 새로운 예측 인자 발굴: 신장조직의 endocan과 nestin의 발현 변화 확인

5. 신장세포 tracing 마우스 개발
▶ 신장 내피세포, 평활근세포 및 상피세포 tracer 마우스 제작

(출처 : 보고서 요약서 3p)

Abstract ▼

This study was conducted for the development of novel therapeutic strategies in chronic kidney disease (CKD), the unmet needs in the area of clinical nephrology. Based upon recent evidences supporting the key role of phenotype transition of renal residential cell in the development or aggravation of

This study was conducted for the development of novel therapeutic strategies in chronic kidney disease (CKD), the unmet needs in the area of clinical nephrology. Based upon recent evidences supporting the key role of phenotype transition of renal residential cell in the development or aggravation of CKD, we specifically aimed ① to define the significance of cell phenotypic transition as an early and reversible mechanism of CKD, ② to investigate the molecular mechanism of cell plasticity of endothelial and epithelial cells, ③ to establish the method for assessing phenotypic transformation and/or endothelial-epithelial network, ④ to develop new animal models of renal cell tracing, ⑤ to explore a significance of endothelial-epithelial network as a key mechanism of renal disease progression in CKD and ⑥ to verify the efficacy of therapy targeting cell transition and/or endothelial-epithelial network in the kidney and peritoneum. As an outcome of 5-year-research, we characterized the pattern of phenotype transition, especially epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and endothelial-to-mesenchymal transition (Endo-MT) in different types of animal models of CKD including remnant kidney, aging rats, hyperuricemic rats, diabetic mouse, jck mouse and Fabry mouse. We also defined the mechanism of EMT and/or endo-MT with an investigation of intracellular signal transduction pathways responsible for each cell types exposed to different stimuli. In terms of establishment of optimal experimental condition, we developed new animal model which enabled us to trace endothelial, vascular smooth muscle and renal tubular cells in the kidney as well as novel cell culture technique including 3D- and co-culture systems. We also investigated the effect of therapies targeting EMT/endo-MT on progression of CKD in animal model of diabetic nephropathy and polycystic kidney disease. Importantly, we also performed the proteome profiler analysis using kidney tissue of diabetic patients, which revealed a decreased expression of endocan and nestin as a predictor of diabetic nephropathy. ER stress blocker, glucocorticoid, and vitamin D analogue were also proposed as the therapeutic candidates to ameliorate EMT, renal and peritoneal fibrosis. With further mechanistic analysis of current data and additional experiment by collaborative research of M.D. and Ph.D, we expect to unearth the novel target for new drugs or other types of intervention for protect the kidney from progression into end stage renal disease in near future.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 3요 약 문 ... 4SUMMARY ... 6CONTENTS ... 7목차 ... 8제1장 연구개발과제의 개요 ... 9 1-1절. 연구개발의 목적; 만성 신장병 연구의 젓요성 및 신장병 발생의 새로운 기전 ... 9 1-2절. 연구개발의 필요성 ... 12 1-3절. 연구개발의 범위 ... 12 1-4절. 연구개발 추진체계 및 방법 ... 13제2장 국내외 기술개발 현황 ... 15 2-1절. 국내외 관련 분야에 대한 기술개발현황 ... 15 2-2절. 연구결과가 국내외 기술개발현황에서 차지하는 위치 ... 16제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 17제4장 연구개발결과의 활용계획 ... 37 4-1. 도출된 연구 결과 정리 ... 37 4-2. 연구 결과 활용계획 ... 37 4-3. 활용방법 ... 37 4-4. 연구 종료후 활용계획 ... 38제5장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 39제6장 연구시설·장비 현황 ... 40제7장 참고문헌 ... 41끝페이지 ... 42