초록 ▼

본 연구진은 스펙신에서 유래한 갈라닌 수용체2형 특이적인 작용제를 개발하였으며, 이는 기존에 개발되어있던 작용제보다 특이성 및 혈중에서의 안정성이 개선된 형태임. 본 작용제는 비강흡수를 통해 작용할 수 있으며, 불안도를 감소시킨다는 점에서 불안조절 약물로서의 개발을 기대할 수 있음. 또한 스펙신 녹아웃 생쥐에서의 결과를 통해 외상 후 스트레스 장애의 치료효과를 기대할 수 있음. 한편, FAM19A5는 뇌∙척수손상 후 손상주변부위에 위치하는 GFAP와 네스틴으로 표지되는 반응성 성상교세포에서 발현이 증가되는 것으로 나타남. 뇌손상 후

본 연구진은 스펙신에서 유래한 갈라닌 수용체2형 특이적인 작용제를 개발하였으며, 이는 기존에 개발되어있던 작용제보다 특이성 및 혈중에서의 안정성이 개선된 형태임. 본 작용제는 비강흡수를 통해 작용할 수 있으며, 불안도를 감소시킨다는 점에서 불안조절 약물로서의 개발을 기대할 수 있음. 또한 스펙신 녹아웃 생쥐에서의 결과를 통해 외상 후 스트레스 장애의 치료효과를 기대할 수 있음. 한편, FAM19A5는 뇌∙척수손상 후 손상주변부위에 위치하는 GFAP와 네스틴으로 표지되는 반응성 성상교세포에서 발현이 증가되는 것으로 나타남. 뇌손상 후 FAM19A5 항체를 정맥주사 하였을 때 손상주변부위에서 GFAP로 표지되는 반응성 성상교세포의 신장 및 비대화가 관찰되지 않았고, 그에 따라 glia scar의 형성이 억제됨. 이러한 조직학적 분석 결과와 부합하게도 뇌∙척수손상 동물 모델에서 항체 처리에 따른 동물의 유의미한 신경행동학적 회복이 관찰됨. 따라서, 이는 뇌∙척수손상 환자를 위한 FAM19A5 항체의 임상 적용 가능성을 제시하는 결과라고 볼 수 있음.

(출처 : 보고서 요약서 3p)

Abstract ▼

Purpose & Contents
We discovered novel secretory neuropeptides, spexin and FAM19A5 in the human genome using bioinformatics. The aim of the present study is 1) to investigate a role of spexin in mood regulation, 2) to isolate potentially druggable candidates by manufacturing and verifying spexin

Purpose & Contents
We discovered novel secretory neuropeptides, spexin and FAM19A5 in the human genome using bioinformatics. The aim of the present study is 1) to investigate a role of spexin in mood regulation, 2) to isolate potentially druggable candidates by manufacturing and verifying spexin analogs, 3) to identify a functional role of FAM19A5 in the control of production of reactive glia, and 4) to apply to the development of a diagnostic marker and of drugs for neurodegenerative diseases by using a humanized antibody.
● Study of molecular and functional mechanisms of SPX in the mammalian mood network
· Generation of mouse models disrupted in mood regulation

- Depression/bipolar, addiction, and fear/panic-like behaviors
· Analysis of the mood-related neural circuit in SPX KO and mood control-defective mice

- Neuronal activities of mice defective in mood regulation in the Hb, VTA, SN, and DRN

- Neuronal recovery in the Hb, VTA, SN, and DRN by SPX application

- Prediction of specific disorders controlled by SPX

● Development of SPX analogs that specifically target GALR2/3
· Generation of SPX analogs through substitution of amino acid in SPX
· Investigation of effects of SPX analogs by measuring neuronal activity and behavior

● Identification of functional roles of FAM19A5 in vivo using animal models
· Generation of FAM19A5-lacZ knock-in (KI) mice

- Analysis of FAM19A5 expression patterns during developmental and adult stages of the normal mice and in brain-injured mice
· Generation of FAM19A5 conditional knock-out (KO) mice

- Investigation of FAM19A5 functions in brain-damaged mouse models

● Establishment of treatment and diagnostic systems by developing a humanized FAM19A5 Ab
· Investigation of humanized FAM19A5 antibody effects on stroke and CNS injured models
· Establishment of the diagnostic system on brain damage/neurodegenerative disease patient

● Study for FAM19A5 functions in vivo using FAM19A1-KO mice

Results
We developed spexin derived galanin receptor type2 agonist. This agonist shows improved specificity and stability in serum. It exerts its effect though intranasal injection. It is notable that GALR2 agonist improves anxiety. Furthermore, the result from spexin knock-out mice presents promising effect of spexin or GALR2 agonist on the post-traumatic stress disorder model. FAM19A5 levels are increased in GFAP- and nestin-positive reactive astrocytes in the injured brain and spinal cord. Treatment with blocking anti-FAM19A5 Ab after brain injury attenuated elongation of GFAP-positive reactive astrocytes in the proximal region of the penumbra, resulting in delay of glial scar formation. Consistent with the brain histochemical analysis, this Ab significantly improved the functional motor behavior in both brain- and spinal cord-injured animal models. Together, these results suggest a possible clinical uses of a FAM19A5 Ab in brain- or spinal cord-injured patients.

Expected Contribution
Identification of the novel functions of SPX in the mammalian mood network in which SPX regulates neuronal activities, and development of a highly potent, non-cytotoxic SPX agonist and/or antagonist by generation and functional analysis in vitro/in vivo of SPX analogs based on the SPX amino acid sequence. Development of possible therapeutics and a diagnostic system for neurodegenerative diseases/disorders using humanized FAM19A5 antibody. Thus, the present study will vitalize the domestic medical/pharmaceutical markets and secure national competitiveness in related fields.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1제출문 ... 2보고서 요약서 ... 3국문 요약문 ... 4SUMMARY ... 5CONTENTS ... 6목차 ... 6제1장. 연구개발과제의 개요 ... 7 1. 연구개발 목적 ... 7 2. 연구개발의 필요성 ... 7 3. 연구개발 범위 ... 11제2장. 국내외 기술 개발 현황 ... 12제3장. 연구 수행 내용 및 성과 ... 13 1. Spexin의 작용제/억제제 개발 및 정서조절 작용기전 규명 ... 14 2. FAM19A5를 이용한 신경손상 치료물질 및 진단마커 개발 ... 19 3. FAM19A1-KO 생쥐를 이용한 in vivo 기능 연구 ... 28 4. 조상게놈상에서 펩타이드 및 수용체 유전자 재구성 및 유전자 지도완성 ... 32제4장. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 34 1. 목표 달성도 ... 34 2. 관련 분야 기여도 ... 34제5장. 연구개발성과의 활용계획 ... 37제6장. 연구 과정에서 수집한 해외 과학기술 정보 ... 40제7장. 연구개발성과의 보안등급본 ... 40제8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비현황 ... 41제9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전 조치 이행 실적 ... 41제10장. 연구개발과제의 대표적 연구 실적 ... 44제11장. 기타 사항 ... 44제12장. 참고 문헌 ... 45끝페이지 ... 47