초록 ▼

연구결과 1. Foxp3 enhancer demethylation에서 사이토카인 IL2와 DNA dioxygenase Tet의 역할 규명
1. 관련논문 ① Down-regulation of Tet2 prevents TSDR demethylation in IL2 deficient regulatory T cells
• published: Biochem Biophys Res Commun. 2014 Jul 18;450(1):918-24. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.06.110.
• (역할: 교신저자)<

연구결과 1. Foxp3 enhancer demethylation에서 사이토카인 IL2와 DNA dioxygenase Tet의 역할 규명
1. 관련논문 ① Down-regulation of Tet2 prevents TSDR demethylation in IL2 deficient regulatory T cells
• published: Biochem Biophys Res Commun. 2014 Jul 18;450(1):918-24. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.06.110.
• (역할: 교신저자)
2. 관련논문 ② DNA demethylation of the Foxp3 enhancer is maintained through modulation of Ten-Eleven-Translocation and DNA methyltransferases
• submitted (역할: 교신저자)
3. 연구성과 요약:
① IL2는 Treg 세포 전사인자인 Foxp3 발현에 필수적인 사이토카인이다. 최적의 Foxp3 발현을 위해서는 다양한 신호 및 전사인자가 필요할 뿐만 아니라, Foxp3 enhancer의 CpG motif가 demethylation되어야 한다. 본 연구팀은 흉선 Treg 세포의 발달과정에서 IL2가 DNA dioxygenase인 Tet 유전자를 통하여 Foxp3 enhancer CpG motif가 demethylation되는데 필수적인 역할을 담당한다는 사실을 밝혔다. 따라서 IL2는 기존의 (PI3K, STAT5등) 단백질 인산화를 통한 신호전달 경로 외에 Tet 유전자와 DNA demethylation을 통하여 유전자 발현 조절에 관여할 수 있음을 알게 되었다.
② 말초에 존재하는 성숙한 Treg 세포에서 Foxp3 enhancer는 이미 완전히 demethylation 되어 있으며 demethylated CpG motifs는 안정적으로 딸세포에게 전달된다. 하지만 어떤 기전으로 enhancer demethylation이 다음 세대로 전달되는지는 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 IL2가 Tet 유전자를 동원하여 Foxp3 enhancer의 demethylation을 유지하는 것을 밝혔다. IL2나 Tet이 없으면 DNA 메틸화 효소인 Dnmt에 의해 Foxp3 enhancer는 methylation되었다. 본 연구를 통하여 IL2-Tet 및 Dnmt 유전자 사이 경쟁에 의해서 DNA (de-)methylation은 역동적으로 조절되며, 이는 결국 유전자 발현 변화로 이어짐을 밝혔다.

연구결과 2. Foxp3 enhancer가 demethylation된 induced Treg cells 개발
1. 관련논문. Vitamin C Facilitates Demethylation of the Foxp3 Enhancer in a Tet-Dependent Manner
• published: J Immunol. 2016 Mar 1;196(5):2119-31. doi: 10.4049/jimmunol.1502352. (역할: 교신저자)
2. 연구성과 요약:
시험관에서 naive CD4+ T 세포를 CD3/CD28항체와 TGF-β로 동시에 자극하면 Foxp3 유전자가 발현되며 이렇게 만들어진 Foxp3+ T 세포를 induced Treg (iTreg) 세포라 한다. iTreg 세포는 생체 내 Treg 세포와 유사하게 면역억제 기능을 가지고 있다. 하지만 iTreg 세포는 생체 내 Treg 세포와 달리 Foxp3 enhancer가 methylation되어 있어 항원에 의한 자극을 받으면 Foxp3의 발현을 잃어버린다. 본 연구과제에서는 vitamin C를 세포 배양액에 첨가하면 Tet 유전자를 활성화시켜 Foxp3 enhancer를 demethylation시킨다는 사실을 발견하였으며, 이 기전은 시험관 뿐 만 아니라 흉선 Treg 세포발달에도 필수적임을 밝혔다.
(출처:요약문 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 3
• I. 연구결과 요약문 ... 4
• II. 연구내용 및 결과 ... 5
• 1. 연구과제의 개요 ... 5
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 5
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 6
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 7
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 7
• III. 연구성과 ... 8
• 끝페이지 ... 11