[국가R&D연구보고서]소교세포와 암세포 간 상호작용 규명을 통한 교모세포종 전이기전 연구 Identification of novel regulatory mechanism for glioblastoma invasion by elucidating the relationship and signaling network between microglia and glioblastoma cells원문보기
연구의 목적 및 내용 본 연구과제에서는 교모세포종 내 대사 및 산화 스트레스 환경에서 소교세포 침윤 촉진인자를 발굴하고, 소교세포와 암세포간의 상호작용 및 신호전달 네트워크를 규명하여 교모세포종 성장과 전이에 대한 기전연구를 진행함으로써, 교모세포종에 보다 특이적이고 효과적인 치료 방법을 제시하는 것을 목적으로 함.
연구결과 교모세포종은 빠른 성장 속도와 정상 뇌조직으로의 광범위한 침습을 보이는 특징을 가지고 있어 이의 치료에 있어서는 암세포의 주변 조직으로의 침습 및 국소전이를 최소화하는 것이 매우 중요함.
연구의 목적 및 내용 본 연구과제에서는 교모세포종 내 대사 및 산화 스트레스 환경에서 소교세포 침윤 촉진인자를 발굴하고, 소교세포와 암세포간의 상호작용 및 신호전달 네트워크를 규명하여 교모세포종 성장과 전이에 대한 기전연구를 진행함으로써, 교모세포종에 보다 특이적이고 효과적인 치료 방법을 제시하는 것을 목적으로 함.
연구결과 교모세포종은 빠른 성장 속도와 정상 뇌조직으로의 광범위한 침습을 보이는 특징을 가지고 있어 이의 치료에 있어서는 암세포의 주변 조직으로의 침습 및 국소전이를 최소화하는 것이 매우 중요함. 면역치료, 유전자치료, 신생혈관형성억제제 등의 치료제 개발현황을 보면, 국내외 선진 제약회사 및 벤처 기업에서 강력한 종양성장/전이 억제제 개발을 위한 R&D가 활발한 실정이며, 이러한 기술개발 동향에 발맞추어 최근 국내외 다수의 연구자들에 의해 교모세포종 성장/전이를 타겟으로 한 다양한 연구들이 보고되고 있음. 본 연구에서는 소교세포 등 염증세포의 침윤에 따른 염증유도인자 분비 증가에 따른 교모세포종의 전이능, 이동능을 확인하고, 이를 매개하는 교모세포종의 타겟을 규명하여 adrenomedullin 펩타이드 분비조절을 통한 전이기전을 세계 최초로 보고하였음. 또한 necrosis에 노출된 교모세포종 세포에서 IL-8 케모카인의 발현증가 및 분비 증가를 통하여 암세포의 전이 및 이동능 증가가 유도됨을 보고하였음.
연구결과의 활용계획 본 연구를 통하여, 종양미세환경에서 유래되는 전이촉진인자 조절기전을 분자생물학적으로 규명하고, 교모세포종의 근본적인 치료법을 개발하기 위해 필수적인 학문적 기반을 제공함으로써 이 분야의 학문적 이해를 넓혔으며, 교모세포종에 보다 특이적이고 효과적인 치료제 개발에 중요한 단서를 제공하였음. 본 과제를 통하여 발굴한 종양미세환경 유래 전이촉진인자 및 표적단백을 통해, 향후 임상에 적용, 연계하는 연구를 통하여 임상에의 응용 가능성이 있을 것으로 사료됨.
(출처 : 한글요약문 4p)
Abstract▼
Purpose& contents The goal of this project is to understand the molecular mechanism for glioblastoma invasion through 1) identification of the factors involved in microglia infiltration under metabolic or oxidative stress and 2) investigation of the relationship and signaling network between micr
Purpose& contents The goal of this project is to understand the molecular mechanism for glioblastoma invasion through 1) identification of the factors involved in microglia infiltration under metabolic or oxidative stress and 2) investigation of the relationship and signaling network between microglia and glioblastoma, which will provide us efficient therapeutic strategy for glioblastoma.
Result Adrenomedullin (ADM), a secretory peptide with multiple functions in physiological to pathological conditions, is upregulated in several human cancers, including brain, breast, colon, prostate, and lung cancer. However, the molecular mechanisms underlying the regulation of ADM expression in cancerous cells are not fully understood. Here, we report that oncostatin M (OSM), a cytokine belonging to the interleukin-6 family, induces ADM expression in astroglioma cells through induction of signal transducer and activator of transcription-3 (STAT-3) phosphorylation, nuclear translocation, and subsequent DNA binding to the ADM promoter. STAT-3 knockdown decreased OSM-mediated expression of ADM, indicating that ADM expression is regulated by STAT-3 in astroglioma cells. Lastly, scratch wound healing assay showed that astroglioma cell migration was significantly enhanced by ADM peptides. These data suggest that aberrant activation of STAT-3, which is observed in malignant brain tumors, may function as one of the key regulators for ADM expression and glioma invasion. In addition, Necrotic cells induced NF-κB and AP-1 activation and their binding to the IL-8 promoter, leading to enhanced IL-8 production and secretion in GBM cells. Our data demonstrate that when GBM cells are exposed to and stimulated by necrotic cells, the migration and invasion of GBM cells are enhanced and facilitated via NF-κB/AP-1 mediated IL-8 upregulation.
Expected Contribution Our results contribute to 1) advancement of the new knowledge on brain tumor biology by investigation of the pathogenesis and pathophysiology of glioblastoma invasion and progression, 2) establishment of specific and efficient therapeutic strategy for glioblastoma surrounded by GBM-specific tumor microenvironment and 3) improvement of the quality of life by controling tumor invasion and progression through development of new therapeutic target in the future.
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