보고서 정보
주관연구기관 |
조선대학교 Chosun University |
연구책임자 |
한송이
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2016-06 |
과제시작연도 |
2015 |
주관부처 |
미래창조과학부 Ministry of Science, ICT and Future Planning |
등록번호 |
TRKO201700015138 |
과제고유번호 |
1711023734 |
사업명 |
신진연구자지원 |
DB 구축일자 |
2017-11-25
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키워드 |
항암제.세포자멸사.L-OHP.p53.lipid rafts.DISC.anticancer drug.apoptosis.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201700015138 |
초록
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□ 연구의 목적 및 내용
암세포에서 L-OHP에 의해 tumor suppressor p53이 lipid rafts로 이동하는 현상을 발견하고, lipid rafts로 이동하는 p53의 역할에 중심을 두어 lipid rafts 형성과 apoptosis 유발 조절 기전을 조사하였다. 이 때 p53 단백질의 lipid rafts 분포가 DISC-mediated extrinsic apoptotic pathway 활성화 관여 가능성을 탐색하였는데, 이 과정에서 p53의 memebrane distribution을 조절하는 기전을 찾기 위
□ 연구의 목적 및 내용
암세포에서 L-OHP에 의해 tumor suppressor p53이 lipid rafts로 이동하는 현상을 발견하고, lipid rafts로 이동하는 p53의 역할에 중심을 두어 lipid rafts 형성과 apoptosis 유발 조절 기전을 조사하였다. 이 때 p53 단백질의 lipid rafts 분포가 DISC-mediated extrinsic apoptotic pathway 활성화 관여 가능성을 탐색하였는데, 이 과정에서 p53의 memebrane distribution을 조절하는 기전을 찾기 위해 p53의 regulatory site를 찾는 작업을 진행하였고, lipid rafts clustering을 유도하는 기전과 종양 내성 환경에서 lipid rafts로 이동한 p53이 어떤 경로를 통해 apoptosis 유도에 관여하는지를 탐색하고 lipid rafts 구성 성분과 apoptosis 유도능력을 평가함으로써 효과적인 항암치료 요법을 제시하고자 하였다.
□ 연구결과
HepG2 human hepatocarcinoma cell에서 L-OHP처리 시 유도되는 lipid rafts의 구성 변화에 따른 기능 분석, cholesterol, ceramide, polyunsaturated fatty acid의 역할, acid sphingomyelinase 발현, caeveolin 발현과의 관계를 확인함으로써 L-OHP에 의해 유도되는 세포사멸의 pattern이 lipid rafts 형성과 관련되어 있음을 확인하였다.
superoxide에 의한 lipid rafts 유도 매개 기전을 확인하였으며, HCT116, SK-Hep1 세포주에서도 p53의 cell membrane 이동 패턴을 확인하였고 apoptosis 유도와 관련되어있음을 밝혔다. 이 때 lipid rafts 형성 억제는 membrane에서 형성되는 DISC formation을 억제하고 p53의 lipid rafts localization도 억제하였다. p53 deletion mutant 제작을 통하여 p53N-terminal deletion mutant와 C-terminal deletion mutant를 제작하였고, c-terminal region을 통하여 lipid rafts component 중 PtdIns(3)P, PtdIns(4)P, PtdIns(5)P, PtdIns(3,5)P2, PtdIns(4, 5)P2, 3-sulfogalactosylceramide와 강하게 interaction 하고 있음을 확인하였다. 또한 BID overexpressed cell을 제작하고 lipid rafts localized p53은 BID와의 interaction을 통해 caspase-8과의 접근을 용이하게 하여주어 intrinsic apoptotic pathway로 신호 증폭에 기여한다는 사실을 확인함으로써 lipid rafts로 이동하는 p53의 역할을 밝힐 수 있었다.
□ 연구결과의 활용계획
p53의 c-terminal region이 lipid rafts와 interaction 하며, extrinsic pathway와 intrinsic pathway를 연결하는 중요한 단백질인 BID와 의 interaction을 확인하였으므로, p53 c-terminal domain의 세포내 발현을 통해 항암약물의 효과를 증진 시킬 수 있도록 응용개발이 필요하다. 또한 항암제에 세포사멸패턴 또한 종양의 성장과 성상에 중요한 영향을 미치는 요인이라는 사실이 인식되고 있으므로 lipid rafts pathway의 조절을 통한 항암효과 증진을 위한 방안의 모색에 응용 될 것이며 내성을 획득한 종양세포를 제어하기위한 시도에 필요한 중요한 정보를 제공하므로 후속 연구를 통해 내성획득 종양세포에서 p53의 cterminal region을 통한 내성극복에 응용할 계획이다.
( 출처 : 요약문 5p )
Abstract
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□ Purpose&contents
The tumor suppressor p53 gene plays a crucial role in prevention of tumorigenesis by regulating apoptosis, growth arrest and senescence. Oxaliplatin, an efficient chemotherapeutic drug used for the treatment of metastatic human cancer, induces apoptosis by increasing p53 levels
□ Purpose&contents
The tumor suppressor p53 gene plays a crucial role in prevention of tumorigenesis by regulating apoptosis, growth arrest and senescence. Oxaliplatin, an efficient chemotherapeutic drug used for the treatment of metastatic human cancer, induces apoptosis by increasing p53 levels. In this study, we examined the molecular mechanism by which p53 exerts its proapoptotic activities in response to oxaliplatin. Here, we found a localization of p53 on cell membrane region and investigated the role of p53 in L-OHP-induced apoptosis.
□ Result
Herein, we show that p53 is translocated to the lipid raft region of the cell membrane as well as nuclear region in response to oxaliplatin. Oxaliplatin-induced apoptosis was largely dependent on the lipid raft clustering and p53 was found to support the role of lipid rafts which leads to death receptor-mediated caspase-8 activation. In addition, p53 induced BID recruitment into DISC localized lipid rafts area as well as stimulation of mitochondrial pathway through Bak expression, which partially involved in the oxaliplatin-induced apoptosis. Therefore, oxalaiplatin-induced p53 may contribute to both the extrinsic pathway involving activation of death-inducing signaling complexes and the intrinsic pathway linked to mitochondrial membrane permeabilization to maximize the apoptotic signal.
□ Expected Contribution
In numbers of studies, the role of p53 in platinum drug-induced apoptosis has been reported in various cancer cells. In addition, lipid rafts are also demonstrated to play a critical role(s) in platinum drug-induced apoptosis. Interestingly, we found that large amounts of p53 localize on lipid rafts and participate in the extrinsic death pathway upon exposure to oxaliplatin. Recently, lipid rafts are becoming more appealing target for therapeutic intervention in cancer chemotherapy, and here we suggest a noble action mechanism of p53 which contributes to lipid rafts-mediated apoptosis through death receptors/DISC pathway. This study may provide a new insight to improve cancer treatment by understanding the link between p53 and lipid rafts.
( 출처 : SUMMARY 6p )
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 목차 ... 3
- 연구계획 요약문 ... 4
- 연구결과 요약문 ... 5
- 한글요약문 ... 5
- SUMMARY ... 6
- 연구내용 및 결과 ... 7
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8
- 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 9
- 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 15
- 5. 연구결과의 활용계획 ... 15
- 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 16
- 7. 참고문헌 ... 16
- 8. 연구성과 ... 18
- 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설.장비 현황 ... 19
- 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 19
- 11. 기타사항 ... 19
- 끝페이지 ... 19
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