초록 ▼

· 신규 뇌졸중 치료제로서 PARP-1 저해효과를 갖는 JPI-289의 임상 Ia시험을 수행하여 본 연구의 목적인 인체 내 안전성/내약성 및 약동학/약력학적 특성을 평가하고 임상 Ib IND 승인을 획득함.
· JPI-289는 임상 1a시험 동안 중대한 이상반응이 발생하지 않아 인체 내 안전성을 확인했고, 약동학평가 결과 용량 의존적으로 AUC가 증가함을 보임.
· Monkey 동물모델시험에서 경쟁약물인 MP-124 대비 2배 이상의 효능을 확보하여 세계 최고 수준의 원숭이 동물모델 효력(뇌경색용적 49% 감소효과)을 보

· 신규 뇌졸중 치료제로서 PARP-1 저해효과를 갖는 JPI-289의 임상 Ia시험을 수행하여 본 연구의 목적인 인체 내 안전성/내약성 및 약동학/약력학적 특성을 평가하고 임상 Ib IND 승인을 획득함.
· JPI-289는 임상 1a시험 동안 중대한 이상반응이 발생하지 않아 인체 내 안전성을 확인했고, 약동학평가 결과 용량 의존적으로 AUC가 증가함을 보임.
· Monkey 동물모델시험에서 경쟁약물인 MP-124 대비 2배 이상의 효능을 확보하여 세계 최고 수준의 원숭이 동물모델 효력(뇌경색용적 49% 감소효과)을 보유하게 되어 임상 성공 가능성이 높을 것으로 예상됨.
· Rat 색전성뇌졸중모델에서 tPA와 병용투여 시 우수한 뇌경색용적 감소효과(58%, tPA 단독투여시 49%)와 tPA에 의한 출혈 감소효과를 확인함으로써 임상에서 tPA와 병용투여 할 근거를 확보함.
· 시기별 S100B 또는 NSE 농도와 MRI로 측정된 뇌경색용적과의 correlation이 유의미한 결과를 보여 이 두 지표가 JPI-289의 바이오마커로 개발될 수 있는 가능성을 확인함.
· 본 연구는 임상 IIa에서 POC를 확보한 후 해외 라이센싱을 추진할 계획이며, 연구 성과로 물질 및 제법 특허가 미국, 유럽, 한국, 일본 등 총 7개국에 등록되었음
(출처 : 보고서 요약서 3P)

Abstract ▼

Ⅳ.Research Summary

① Evaluation of safety/tolerability and pharmacokinetic/pharmacodynamic profiles of JPI-289, in phase Ia clinical study:
Safety of JPI-289 has been confirmed in healthy volunteers because there was no critical compound-related adverse events during phase Ia study. AUC an

Ⅳ.Research Summary

① Evaluation of safety/tolerability and pharmacokinetic/pharmacodynamic profiles of JPI-289, in phase Ia clinical study:
Safety of JPI-289 has been confirmed in healthy volunteers because there was no critical compound-related adverse events during phase Ia study. AUC and Cmax of JPI-289 in the blood were increased dose-proportionally.
② Metabolite qualitative analysis and Blood PAR detection
Metabolites of JPI-289 in the plasma were analyzed qualitatively to obtain the metabolite profiles of the drug and structures of two major metabolites (M15, M21) were estimated and confirmed by comparison with the synthetic standards. To develop a bio-marker, PAR levels in PBMC of healthy volunteers were measured but no obvious trend was observed.
③ Rat tMCAO stroke model
When 20 mg/kg of JPI-289 was infused over 30 min into the tMCAO rats, the infarction volume was decreased 38% compared to that of the control group. When 10 mg/kg of JPI-289 was administered by single bolus injection and by 4 time repeated bolus injection (2, 4, 6, 8 h) started at 2 h after MCAO, the infarction volume was decreased 44% and 36%, respectively, compared to that of the control group. BBB permeability of JPI-289 was measured in various rat stroke animal models and the B/P ratio was 0.03~0.06.
④ tPA interaction
JPI-289 did not inhibit tPA activity in in vitro assay. When only tPA and tPA JPI-289 were infused over 30 min into the rat embolic tMCAO models at 1 h after a plug injection, the infarction volume was decreased 49% and 58%, respectively, compared to that of the control group. The combination treatment of JPI-289 and tPA after embolic stroke onset significantly reduced hemorrhage area, compared with that of tPA single treatment.
⑤ Monkey tMCAO stroke model and Monkey brain PK study
When 20 mg/kg of JPI-289 was infused over 60 min into the tMCAO monkeys, there were significant decreases in total neurologic deficit scores, which are comparable results with those of the MP-124 treatment group (1 mg/kg/h, 24 h iv infusion), and the infarction volume was decreased 49%, which is the best result in the world when compared with 21% decrease by MP-124. BBB permeability of JPI-289 was measured in the monkey tMCAO stroke animal model and the B/P ratio was 0.019~0.15.
⑥ CYP inhibition/induction assay and Pgp inhibition assay
Induction activities of JPI-289 were measured against 3 major CYP isozymes (1A2, 2B6, 3A4) and no induction activities were observed. JPI-289 did not inhibit 7 major CYP450 isoforms and P-gp in Caco-2 cell line.
⑦ Bio-marker development study of stroke in the blood(performed by Prof. Seung-Hyun Kim's team in Hanyang University, College of Medicine)
S100B, NSE will be scrutinized further to develop as a bio-marker of stroke in upcoming studies.
⑧ Preparation of phase Ib IND documents and acquisition of the IND approval
Phase 1a CSR, MAD protocol, and updated IB were prepared and submitted to KFDA, and the phase Ib IND approval was achieved.
(출처 : SUMMARY 7P)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요 약 문 ... 4
• SUMMARY ... 7
• Contents ... 10
• 목차 ... 11
• 제 1장 연구개발과제의 개요 ... 12
• 제 1절 연구개발의 목적 ... 12
• 제 2절 연구개발의 필요성 ... 12
• 제 3절 연구개발의 범위 ... 17
• 제 2장 국내외 기술개발 현황 ... 18
• 제 1절 미충족 의학적 수요(Unmet Medical Needs) ... 18
• 제 2절 경쟁 약물 (Competition) ... 21
• 제 3절 PARP저해제의 개발 배경 ... 23
• 제 3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 27
• 제 1절 임상 Ia상 (SAD: 정상인) ... 27
• 제 2절 임상 Ib상 IND 제출 및 승인 ... 36
• 제 3절 in vivo 시험: rat tMCAO model ... 42
• 제 4절 tPA interaction ... 48
• 제 5절 Monkey tMCAO 모델 효력시험 ... 51
• 제 6절 CYP assay ... 55
• 제 7절 P-gp inhibition assay ... 58
• 제 8절 바이오마커 개발 연구 - 위탁연구 ... 59
• 제 9절 지식 재산권(Intellectual Property) ... 65
• 제 4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 66
• 제 1절 당해연도 연구목표 ... 66
• 제 2절 연구개발 목표의 달성도 ... 66
• 제 5장 연구개발결과의 활용계획 ... 70
• 제 1절 연구개발 결과물 활용 방안 ... 70
• 제 6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 72
• 제 7장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 149
• 제 8장 참고문헌 ... 150
• 끝페이지 ... 151