초록 ▼

연구의 목적 및 내용

성조숙증은 여자에서 만 8세 이전, 남자에서 만 9세 이전에 2차 성징이 시작되는 경우로 정의된다. 최근 우리나라에서 성조숙증의 발생률이 단기간동안 급속도로 증가하고 있어 이로 인해 우리나라 어린이의 시회적, 신체적, 정신적 건강에 영향을 주고 있어 우려스러운 상황이다. 본 연구에서는 최근 진성 성조숙증의 발생 추이를 확인하기 위해 의료보험 심사평가원의 자료를 이용하여 최근 수 년동안의 발생률과 유병률을 조사하였다. 또한 성조숙증이 급증하는 원인을 규명하기 위해 가능한 원인 중 가장 연관성이 높을

연구의 목적 및 내용

성조숙증은 여자에서 만 8세 이전, 남자에서 만 9세 이전에 2차 성징이 시작되는 경우로 정의된다. 최근 우리나라에서 성조숙증의 발생률이 단기간동안 급속도로 증가하고 있어 이로 인해 우리나라 어린이의 시회적, 신체적, 정신적 건강에 영향을 주고 있어 우려스러운 상황이다. 본 연구에서는 최근 진성 성조숙증의 발생 추이를 확인하기 위해 의료보험 심사평가원의 자료를 이용하여 최근 수 년동안의 발생률과 유병률을 조사하였다. 또한 성조숙증이 급증하는 원인을 규명하기 위해 가능한 원인 중 가장 연관성이 높을 것으로 추정되는 물질인 내분비계 장애물질과 성조숙증의 연관성을 규명하려고 하였다. 이를 위해 진성 성조숙증 여아와 정상 대조군을 대상으로 혈액과 소변 내 내분비계장애물질 농도를 측정하여 비교하였다. 또한 사춘기의 시작을 조절하는 물질로 알려진 kisspeptin과 그 수용체인 GPR54가 진성 성조숙증 환자에서 증가되어 있는지 규명하려고 하였다. 또한 KISS1과 GPR54 유전자의 다형태가 진성 성조숙증 발생의 위험도를 높여 줄 수 있는 지 확인하기 위해 KISS1과 GPR54 유전자의 다형태를 분석하고, 다형태에 따라 혈청 kisspeptin 농도에도 차이가 있는 지 분석하였다. 최종적으로 내분비계장애물질이 성조숙증을 유발하는 지와 kisspeptin/GPR54 축에 영향을 주는지 규명하기 위해 프탈레이트 또는 비스페놀 A를 임신한 쥐, 출산 직후 부터 출산 후 22일까지의 암컷 쥐, 유아기의 새끼 쥐로 구분하여 투여한 후 성조숙증이 발생하는 지 확인하며, 혈청 kisspeptin 농도를 측정하고 시상하부와 뇌하수체를 포함한 각 장기에서 kisspeptin/GPR54 발현을 조사하였다.

연구결과

(1) 의료보험 심사평가원의 자료를 이용하여 2008년부터 2014년까지의 진성 성조숙증의 발생률을 조사한 결과 여아에서는 10만명당 89.4명에서 415.3명으로 4.7배가 증가하였으며, 남아에서는 1.6명에서 14.7명으로 9.2배가 증가하였다. 2008년부터 2014년 사이의 유병률도 여아에서 10만명 당 110.5명에서 946.4명으로 8.6배가 증가하였으며, 남아에서도 2.9명에서 30.1명으로 10.4배가 증가하였다. 발생률과 유병률 모두 그동안 보고되었던 연구 결과 중 가장 높았으며, 증가율도 가장 높았다.
(2) 흰쥐를 대상으로 사춘기 발달 단계에 따른 KiSS1 mRNA 발현의 변화와 혈중 Kisspeptin 의 농도의 변화를 규명하였다. 4일령(신생아기), 8일령, 14일령(영아기), 23일령, 27일령(유아기, 사춘기 전기), 34일령, 38일령(사춘기), 40일령(성인기) 암컷 흰쥐에서 혈청 kisspeptin 농도와 시상하부의 periventricular nucleus와 궁상핵, 난소에서의 mRNA 발현을 조사한 결과 사춘기 발달에 따라 모두 증가하는 것을 확인하였다. 난소 제거 후와 여성호르몬 보충 후 kisspeptin의 변화를 확인한 결과 혈청 kisspeptin의 농도는 시상하부에서의 kisspeptin 증가의 영향도 받지만 난소에서의 합성에 더 큰 영향을 받고 있음을 확인하였다.
(3) 조숙증의 발생이 내분비계장애물질에 노출된 것과 연관이 있는지를 규명하기 위해 진성 성조숙증 여아와 정상 대조군을 대상으로 소변 내 프탈레이트와 그 대사물질을 측정하여 비교하였다. 현재 정상대조군으로 사춘기 전 나이의 정상대조군과 사춘기가 지난 정상대조군의 시료를 더 수집 중이며 측정이 완료 되는대로 비교할 예정이다.
(4) 성 성조숙증 환자 30명과 정상대조군 30명을 대상으로 피프로닐, 비펜트린, DDT를 포함하여 200 여종의 살충제 성분을 측정한 결과 대조군1명 ((0.0426 mg/kg), 환자 1명(0.0524 mg/kg)에서 dinotefuran 이 검출되었으며 다른 살충제는 검출되지 않아 성조숙증의 발생과는 무관함을 확인하였다.
(5) KISS1과 GPR54 유전자의 다형태가 진성 성조숙증 발생의 위험도를 높여 줄 수 있는 지 확인하기 위해 진성 성조숙증 환자와 정상 대조군을 대상으로 KISS1과 GPR54 유전자의 다형태를 분석하고, 다형태에 따라 혈청 kisspeptin 농도에도 차이가 있는 지 분석하였다. 현재 많은 유전자 다형태를 확인하였으며, 정상대조군의 시료가 더 수집 되는대로 분석할 예정이다.
(6) 내분비계장애물질이 성조숙증을 유발하는 지와 kisspeptin/GPR54 축에 영향을 주는 지 규명하기 위해 프탈레이트 또는 비스페놀 A를 임신한 쥐, 출산 직후 부터 출산 후 22일까지의 암컷 쥐, 유아기의 새끼 쥐로 구분하여 투여한 후 성조숙증이 발생하는 지 확인하며, 혈청 kisspeptin 농도를 측정하고 시상하부와 뇌하수체를 포함한 각 장기에서 kisspeptin/GPR54 발현을 조사하였다. 현재 프탈레이트 또는 비스페놀 A의 농도별, 노출 시기별 실험을 진행 중이다.

연구결과의 활용계획

(1) 성조숙증 급증의 원인이 내분비계장애물질과 연관이 있다는 사실을 규명하고 해결 방안을 제시한다. (2) 사춘기 시작의 기전을 진성 성조숙증 환자를 모델로 하여 규명하며, KISS1/GPR54과 GnRH 축의 발현이 연관되어 있음을 증명할 수 있다. (3) 혈청 kisspeptin이 시상하부와 뇌하수체에서의 kisspeptin의 발현과 상관관계가 있음을 최초로 규명하여 향후 사춘기와 성조숙증 연구에 유용하게 이용할 수 있는 근거를 제시한다. (4) KISS1/GPR54 유전자의 다형태에 따라 성조숙증의 발병률에 차이가 있는지, 유전자의 다형태가 혈청 kisspeptin 농도에 영향을 주는 지 규명할 수 있다. (5) 내분비계장애물질이 성조숙증을 일으키는 기전을 제시한다.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose & contents

The incidence of precocious puberty (PP) is increasing rapidly in Korea, and has recently been recognized as an emerging issue. Endocrine disrupting chemicals can be one of the main cause of rapid increase of PP. This study aimed to determine whether the endocrine disruptin

Purpose & contents

The incidence of precocious puberty (PP) is increasing rapidly in Korea, and has recently been recognized as an emerging issue. Endocrine disrupting chemicals can be one of the main cause of rapid increase of PP. This study aimed to determine whether the endocrine disrupting chemicals are involved in the pathogenesis of PP and clarify the mechanisms inducing PP by endocrine disruptors. We investigated the incidence and prevalence of central precocious puberty (CPP) in Korea using the data from Health Insurance Review and Assessment Service (HIRA). We investigated the levels of serum kisspeptin and expression of kisspeptin mRNA in hypothalamus and ovary in different developmental stages to determine whether serum levels of kisspeptin are associated with expression of kisspeptin in hypothalamus. We investigated the urinary levels of endocrine disrupting chemicals and serum levels of kisspeptin in patients with CPP and normal controls to determine whether endocrine disrupting chemicals and kisspeptin are involved in the pathogenesis of CPP. We investigated the polymorphisms of kisspeptin and GPR54 genes in patients with CPP and normal controls to explore the predisposing factors for developing CPP. We investigated the effect of endocrine disrupting chemicals on the development of puberty in rats.

Result

(1) The review of HIRA data from 2008 to 2014 demonstrated that the incidence and prevalence of central precocious puberty have increased abruptly year to year. The incidence of central precocious puberty in girls in 2014 was 415.3 per 100,000 persons. This incidence rates were exceptionally high compare to the previous studies.
(2) We also demonstrated that serum levels of kisspeptin and leuteinizing hormone are associated with the expression of kisspeptin mRNA in hypothalamus in rats. Serum kisspeptin levels in ovariectomized rat are decreased, suggesting that kisspeptin synthesis in ovary itself or estrogen production in ovary may be associated with serum level of kisspeptin.
(3) We investigated concentrations of phthalate and its metabolites in the urines and pesticides in blood of female patients with CPP and normal control to determine whether endocrine disrupting chemical is associated with the occurrence of CPP. Collecting the samples of normal controls (prepuberty and postpuberty) and analysis are going on.
(4) We investigated the polymorphisms of kisspeptin and GPR54 genes in patients with CPP and normal controls to explore the predisposing factors for developing CPP. Collecting the samples of normal controls (prepuberty and postpuberty) and analysis are going on.
(5) We investigated the effect of endocrine disrupting chemicals, such as phthalate or bisphenol A on the development of puberty in rats. We are going on experiments repeatedly to find proper dosage and exposure time.

Expected Contribution

(1) The results in this study can be used to establish the basic clinical data such as the incidence and prevalence of central precocious puberty in Korea, and to demonstrate the tendency of abrupt increase.
(2) According to the results in this study, serum kisspeptin can be used as an indicator for expression of kisspeptin in hypothalamus.
(3) We expect to verify that endocrine disrupting chemicals can be one of the contributing factors for recently abrupt increase of central precocious puberty in Korea.
(4) We expect to verify that polymorphisms of kisspeptin gene are involved in the pathogenesis of central precocious puberty.
(5) The results in this study can help to verify the exact mechanisms for development of central precocious puberty.
(6) We expect to make the solution for prevention of cental precocious puberty.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 8
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 24
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 28
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 28
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 28
• 8. 참고문헌 ... 29
• 9. 연구성과 ... 31
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 31
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 31
• 12. 기타사항 ... 32
• 별첨1 대 표 연 구 실 적 ... 33
• 끝페이지 ... 33