초록 ▼

연구의 목적 및 내용
- 단백질 항원은 세포 내에서 펩타이드로 분해되어 주요조직적합성복합체(MHC)를 통해 면역 세포에 제공되어, 이후 T 세포 면역 반응을 유도한다. 이들 펩타이드 간에는 우열 현상이 존재하며, 이러한 면역우성 현상은 병원균뿐만 아니라 백신에 대한 반응에도 적용된다. 이에 본 연구에서는 면역 우성 (immunodominance) 현상을 유도하는 도미넌트 에피토프를 결정하는 세포 기전을 조사하여 백신 접종에 대해 새로운 지식 기반을 제공하고자 하였다.
- 또한 신생아 마우스와 성체 마우스에서 나이와 관련

연구의 목적 및 내용
- 단백질 항원은 세포 내에서 펩타이드로 분해되어 주요조직적합성복합체(MHC)를 통해 면역 세포에 제공되어, 이후 T 세포 면역 반응을 유도한다. 이들 펩타이드 간에는 우열 현상이 존재하며, 이러한 면역우성 현상은 병원균뿐만 아니라 백신에 대한 반응에도 적용된다. 이에 본 연구에서는 면역 우성 (immunodominance) 현상을 유도하는 도미넌트 에피토프를 결정하는 세포 기전을 조사하여 백신 접종에 대해 새로운 지식 기반을 제공하고자 하였다.
- 또한 신생아 마우스와 성체 마우스에서 나이와 관련된 자연면역반응(innate immune response) 관련 T 세포 (NKT 세포)의 반응을 분석하고자 하였다.

연구결과
- 모델 항원으로 사용한 SIV (simian immunodeficiency virus) mac 239 Gag 단백질의 도미넌트 에피토프(dominant epitope)로 알려진 AL11 부분의 아미노산 leucine 2개를 alanine 2개로 치환한 경우, 기존에 도미넌트 에피토프로 알려진 AL11은 CD8⁺ T 세포 반응을 유도할 수 없었고, 아미노산 77~87 (KL9) 부분이 새로운 도미넌트 에피토프로 작용하였다.
- SIV Gag 항원의 경우, 야생형(wild type) 항원과 도미넌트 에피토프를 변형시킨 변이 항원을 1:1 혼합 투여시, 기존의 CD8⁺ T 세포 도미넌트 에피토프(AL11)와 항원 변이 후 나타나는 새로운 도미넌트 에피토프(KL9) 둘 다에 비슷한 수준의 강력한 IFNγ 반응이 관찰되었다.
- 이는 돌연변이에 의해 CD8⁺ T 세포 면역회피 현상을 보이는 병원균에 대응하여, 증강된 에피토프 외연(epitope breadth)을 가지는 백신 항원 전략에 활용될 수 있을 것이다.
- 반면에 또다른 모델 항원으로 사용한 HPV (human papilloma virus) type 16의 E7 단백질의 경우, CD8⁺ T 세포의 도미넌트 에피토프로 작동하는 아미노산 17~31 펩타이드 부분을 변형시키면 CD8⁺ T 세포의 도미넌트 에피토프로써의 기능은 소실되나, 기존의 도미넌트 에피토프 수준의 강력한 IFNγ 반응을 보이는 새로운 에피토프는 E7 항원의 다른 부위에서 나타나지 않았다.
- HPV type16의 경우, 바이러스의 E7 돌연변이에 의하여 CD8⁺ T 세포 면역 회피가 가능할 것으로 판단된다.
- 신생아 마우스와 성체 마우스에서의 NKT 세포 기능 연구를 호흡기융합바이러스(RSV)를 이용하여 수행하였으며, 신생아 마우스는 RSV 감염 시 NKT 세포 자극이 신생아 시기에는 아무런 반응을 보이지 않는 것처럼 보였으나, 이후 성체 시기의 RSV 재감염시에는 신생아 시기의 NKT 세포 감작이 호산구성 폐질환의 악화에 영향을 주었다.
- 자연면역 T (innate T) 세포인 NKT 세포의 기능은 연령에 따라 다르며, RSV의 경우 평생에 걸쳐 RSV 재감염이 일어나므로 신생아를 대상으로 하는 RSV 백신 개발 시 NKT 세포를 자극하지 않는 안전한 RSV 백신 개발 전략이 필요하다.

연구결과의 활용계획
- 변이가 일어나서 면역 회피 반응을 보이는 바이러스 등의 미생물 감염 질환에 대응하여, 항원의 여러 에피토프에 강력한 CD8⁺ T 세포 면역반응을 보이는 강력한 효능을 가진 안전한 백신 개발 연구 전략에 활용
- 후속 학문 연구에 활용



(출처 : 한글요약문 4P)

Abstract ▼

Purpose & contents
-Immunodominance occurs not only during microbial infection but also in response to vaccination. The ability to control and/or modify epitope dominance should enhance and broaden T cell responses to diverse epitopes and limit escape. Therefore, we would like to define the mecha

Purpose & contents
-Immunodominance occurs not only during microbial infection but also in response to vaccination. The ability to control and/or modify epitope dominance should enhance and broaden T cell responses to diverse epitopes and limit escape. Therefore, we would like to define the mechanism of hierarchy on epitopes to develop vaccine which broaden T cell responses to both dominant and subdominant epitopes of antigen. This strategy can be applied to the design of improved vaccines.
- To investigate the innate immune T cell (NKT cell) function depending on age, the responses following respiratory syncytial virus (RSV) infection were analyzed in neonate and adult mice.

Result
-We have examined the effect of modification of a CD8⁺ T cell dominant epitope(L322/L323) in simian immuno deficiency virus (SIV) Gag on immunity induced by gene-based vaccination in C57BL/6mice. In contrast to wild type SIV Gag, a Gag with mutations in the AL11 dominant epitope (LL322, 323AA) failed to elicit CD8⁺ T cell immune response to dominant epitope and increased subdominant epitope responses after DNA/adenoviralvector(ADV) immunization. Immunization, with equal mixtures of wild type and the dileucine mutant elicited CD8+ T cell responses to both epitopes.
- On the other hand, the modification of the dominant epitope (17 to 31 amino acid peptide) of human papilloma virus (HPV) type 16 E7 protein did not induce alternate CD8⁺ T cell subdominant epitope.- In the case of HPV type 16, CD8⁺ T cell immunity can be avoided by E7 mutation of the virus.
- Innate immune responses-related NKT cell function was examined in neonatal and adult mice using respiratory syncytial virus (RSV).
- RSV-induced immune responses can be altered by NKT cells, suggesting that neonatal NKT cell sensitization during RSV primary infection is strongly associated with the exacerbation of pulmonary diseases following RSV re-infection in adulthood.

Expected Contribution
- The increased CD8 epitope recognition of SIV Gag by modification of the dominant epitope, represents a strategy to broaden immune responses relevant to viral vaccines.
- Our results may provide insight into the design of a safe RSV vaccine for neonates that does not stimulate NKT cells so that subsequent RSV infection does not induce lung pathology.


(출처 : SUMMARY 5P)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 9
• 3. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 29
• 4. 연구결과의 활용계획 ... 31
• 5. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 31
• 6. 참고문헌 ... 32
• 7. 연구성과 ... 33
• 8. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 34
• 9. 기타사항 ... 34
• 별첨1 대 표 연 구 성 과 ... 35
• 별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 46
• 끝페이지 ... 48