초록 ▼

연구의 목적 및 내용
척수손상으로 인한 기능장애를 극복하기 위해, 일차적 손상 이후 나타나는 이차적 손상을 효과적으로 제어하고, 동시에 부작용이 최소인 안전한 약물치료 및 치료적 중재방법의 발굴이 요구되고 있음. 에스트로겐은 척수손상을 포함한 다양한 신경퇴행질환에서 항산화, 항염증, 항세포사멸 등의 신경보호효과를 가지는 것으로 보고되어 왔지만, 이에 대한 정확한 분자생물학적 기전은 잘 알려져 있지 않음. 최근 Telomerase와 에스트로겐의 연관성에 대한 연구가 보고되면서, 신경계에 있어서 telomerase의 역할에 대한

연구의 목적 및 내용
척수손상으로 인한 기능장애를 극복하기 위해, 일차적 손상 이후 나타나는 이차적 손상을 효과적으로 제어하고, 동시에 부작용이 최소인 안전한 약물치료 및 치료적 중재방법의 발굴이 요구되고 있음. 에스트로겐은 척수손상을 포함한 다양한 신경퇴행질환에서 항산화, 항염증, 항세포사멸 등의 신경보호효과를 가지는 것으로 보고되어 왔지만, 이에 대한 정확한 분자생물학적 기전은 잘 알려져 있지 않음. 최근 Telomerase와 에스트로겐의 연관성에 대한 연구가 보고되면서, 신경계에 있어서 telomerase의 역할에 대한 관심이 증가하고 있음. 따라서 본 연구에서는 척수손상 이후 에스트로겐 적용을 통한 기능적 회복에서 telomerase가 잠재적 매개인자로서 어떠한 역할을 가지는지를 규명하고, 치료표적인자로서의 가치에 대해 검증하고자 함.

연구결과
산화적 스트레스와 척수손상에 대한 에스트로겐의 치료적 효과와 이에 대한 신호기작을 검증하고, 이에 대한 매개인자로서 작용하는 Telomerase (TERT)의 신경재생의과학적 역할을 규명함. 총 4편의 논문을 관련 저널에 게재하고, 국제학술대회에 8편을 발표함. 현재 투고 준비 중인 연구가 마무리되면 당초 계획했던 연구목표를 충분히 달성하고, 후속연구를 지속적으로 진행할 수 있을 것으로 기대함.
■ 산화적 스트레스에 대한 TERT 과발현의 신경보호효과---1) 산화적 스트레스에 의한 신경세포 생존율 감소, 신경세포 사멸 증가, TERT 발현 감소를 규명함. 2) TERT-overexpressing 신경세포에서 산화적 스트레스에 대한 저항성이 크게 증가하였으며, 세포사멸 억제에 대한 효과를 규명함.
■ TERT knockdown을 통한 에스트로겐과 TERT의 상호연관성 확인---1) 신경세포에서 에스트로겐은 TERT의 발현을 증가시키고, 산화적 스트레스에 의한 세포사멸을 억제함. 2) 신경세포에서 TERT knockdown은 산화적 스트레스가 유발하는 세포사멸의 정도를 증가시키고, 에스트로겐의 신경보호효과를 감소시킴.
■ 척수손상에서 에스트로겐이 telomerase의 발현과 활성에 미치는 영향---1) 척수손상 이후 에스트로겐의 적용은 기능회복을 촉진시키고, 세포사멸을 억제하며, 염증반응을 감소시킴 2) 척수손상이후 에스트로겐의 적용은 NF-κB의 핵 내로의 이동을 억제하며, 말초혈액단핵구에서 cytokine의 발현을 감소시킴 3) 에스트로겐을 처리한 척수 손상동물모델에서 TERT의 발현량 증가와 telomerase의 활성 증가를 규명함.
■ 척수손상 동물모델에서 에스트로겐의 신경보호효과와 TERT의 상호관련성 확인---1) TERT 억제제를 처리한 척수손상동물모델은 에스트로겐을 처리한 실험군보다 기능적 회복이 지연되었고, 신경세포사멸이 크게 나타남. 2) TERT의 억제는 에스트로겐에 의한 신경세포 사멸억제와 신경보호효과를 감소시킴. 이를 통해 Telomerse (TERT)는 척수손상에서 에스트로겐이 유도하는 신경보호효과의 매개인자로 작용함을 규명함.

연구결과의 활용계획
1) 치료후보물질의 이차적 손상 제어효과를 규명함으로써 척수손상에 대한 후보물질의 임상적용을 위한 기초자료로 활용함. 2) 암 연구에서 출발한 Telomerase의 신경보호효과를 규명함으로써 새로운 치료 약물 개발에 대한 근거자료를 제시함. 3) 에스트로겐과 Telomerase의 상호작용기작을 규명함으로써 에스트로겐의 신경보호효과를 증명할 수 있는 직접적인 근거를 마련함. 4) 척수손상을 포함한 다양한 신경퇴행성질환의 연구를 위해 중요한 기초자료를 제공할 수 있을 것으로 기대함.


(출처 : 한글요약문 4P)

Abstract ▼

Purpose & contents
Spinal cord injury (SCI) is a devastating disorder for which no cure exists. Multiple studies have demonstrated that estrogen (E2) has neuroprotective effects in CNS injury and neurodegenerative disorders. However, the mechanisms by which E2 exerts its neuroprotective effects r

Purpose & contents
Spinal cord injury (SCI) is a devastating disorder for which no cure exists. Multiple studies have demonstrated that estrogen (E2) has neuroprotective effects in CNS injury and neurodegenerative disorders. However, the mechanisms by which E2 exerts its neuroprotective effects remain largely unknown. Thus, we hypothesize that restoration of TERT expression/activity following estrogen treatment in spinal cord injured rats is required for neuronal protection resulting in improved functional recovery.

Result
By verifying the beneficial effects of estrogen and its signaling mechanisms against to oxidative stress and spinal cord injury, and the pivotal role of telomerase working as a mediator of those therapeutic effects, we have reported 4 articles to journals and presented 8 abstracts in international academic conferences. We expect to continuously conduct our research after achieving ongoing goals.
■ Neuroprotective effects by overexpression of TERT contrasting oxidative stress---1) We confirmed that the decreased cell viability, apoptotic cell death and reduced expression of TERT in neuronal cells by oxidative stress. 2) TERT-overexpressing neuronal cells were more resistant to oxidative stress-induced apoptosis.
■ Identify the cross-talk of estrogen and TERT using knockdown of TERT expression---1) Estrogen increased the expression of TERT, and inhibited apoptosis by oxidative stress in neuronal cells. 2) Knockdown of TERT expression enhanced the sensitivity of neuronal cells to apoptosis, as well as diminished the neuroprotective effect of estrogen.
■ Investigate the effects of estrogen on telomerase expression and activity in SCI ---1) We determined the therapeutic effects of estrogen in SCI rats improving of functional recovery, inhibiting apoptosis and inflammatory response. 2) Estrogen suppressed the nuclear translocation of NF-κB, and reduced the cytokine levels in peripheral blood mononuclear cells. 3) Both increased TERT level and activity of telomerase by TRAP assay were showed in SCI rat treated with estrogen
■ Determine the correlation of neuroprotection via estrogen and TERT in SCI animals---1) SCI rat treated with TERT inhibitor delayed the functional recovery and induced apoptosis compared to SCI rat with estrogen treatment. 2) TERT inhibitor attenuated both anti-apoptotic and neuroprotective effects by estrogen. Therefore, these results demonstrated that the neuroprotective effect of estrogen is mediated by telomerase (TERT) in spinal cord injury.

Expected Contribution
1) By establishing the regulation of estrogen on secondary injury cascades post-spinal cord injury, this study will provide the fundamental evidences for clinical application of estrogen. 2) The present study may supply the crucial evidences to discover the novel therapeutic target in spinal cord injury through the determination of neuroprotective role of telomerase. 3) To our knowledge, the present study will be the first to demonstrate the requirement for telomerase (TERT) in estrogen-mediated neuroprotection, thus provide the direct evidence for neuroprotective signaling pathway of estrogen. 4) In addition, this study will support further studies for various neurodegenerative diseases including spinal cord injury.


(출처 : SUMMARY 5P)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 11
• 3. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 27
• 4. 연구결과의 활용계획 ... 30
• 5. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 32
• 6. 참고문헌 ... 32
• 7. 연구성과 ... 35
• 8. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 35
• 9. 기타사항 ... 35
• 별첨1 대 표 연 구 성 과 ... 36
• 별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 44
• 끝페이지 ... 46