초록 ▼

연구의 목적 및 내용
만성 부비동염은 복합적인 원인에 의해 발생하는 상기도 점막의 만성염증질환으로서 특히, 호산구성 만성 부비동염은 약물 및 수술적 치료에 잘 반응하지 않으며 반복적으로 재발하는 양상을 보임.
최근 선천면역반응의 결함이 만성 부비동염의 지속적인 염증의 중요한 원인으로 보고되고 있음. 인터페론이 초기 선천면역반응에서뿐만 아니라 여러 면역세포들과의 상호작용을 통하여 천식을 비롯한 여러 만성염증질환에서 중요한 병인으로 작용한다고 알려지기 시작하였으나 만성 부비동염에서 인터페론과 선천면역반응의 역할에 대한 연구는

연구의 목적 및 내용
만성 부비동염은 복합적인 원인에 의해 발생하는 상기도 점막의 만성염증질환으로서 특히, 호산구성 만성 부비동염은 약물 및 수술적 치료에 잘 반응하지 않으며 반복적으로 재발하는 양상을 보임.
최근 선천면역반응의 결함이 만성 부비동염의 지속적인 염증의 중요한 원인으로 보고되고 있음. 인터페론이 초기 선천면역반응에서뿐만 아니라 여러 면역세포들과의 상호작용을 통하여 천식을 비롯한 여러 만성염증질환에서 중요한 병인으로 작용한다고 알려지기 시작하였으나 만성 부비동염에서 인터페론과 선천면역반응의 역할에 대한 연구는 부족한 실정임.

본 연구에서는 만성 부비동염 환자의 조직과 마우스 모델을 이용하여 만성 부비동염의 병인 및 병태생리에서 인터페론과 선천면역반응의 역할에 대하여 규명하고자 하였음.

연구결과
● 호산구성 만성 부비동염의 병인에서 Type I IFN의 역할 연구
• 호산구성 만성 부비동염 환자군에서 IFN-β mRNA와 단백질 발현량, 면역염색에서 IFN-β 양성 세포의 수, type I IFN 수용체인 IFNAR1 mRNA의 발현이 증가되었음. IFN-β는 CD11c+세포에서 주로 생산됨.
• 호산구성 만성 부비동염 환자군에서 type 2 사이토카인인 IL-5, IL-13와 호산구성 케모카인인 CCL11의 단백질 발현량 증가되어 있으며, IL-13와 CCL11의 발현량이 IFN-β 발현량과 유의한 양의 상관관계를 보였음.
• Ifnar1^-/- 마우스에서 조직학적, 면역학적으로 호산구성 만성 부비동염이 약하게 발생함.
• IFN-β으로 비강 세포 자극 시 CCL11의 생산과 함께 STAT1과 STAT2의 발현량이 증가함.
☞ IFN-β의 과발현이 호산구성 만성 부비동염의 한 병인으로 작용하며, 이 때 STAT1, STAT2의 과 발현으로 인한 호산구성 케모카인 CCL11/eotaxin의 증가가 세부기전이 될 수 있음.

● 만성 부비동염의 병태생리에서 Type III IFN/IFN-λ 반응 연구
• Poly IC 자극에 대한 IFN-λ 발현량이 대조군에 비하여 만성 부비동염 환자군에서 저하된 경향을 보임.
☞ 급성 바이러스 감염에 의한 만성 부비동염의 재발에 대한 과학적 근거를 제시함.

● 호산구성 만성 부비동염 마우스 모델에서 자연살해세포에 의한 호산구 세포자멸사 연구
• 호산구성 만성 부비동염 마우스에서 NK 세포를 결핍시키면 조직학적, 면역학적으로 호산구성 염증이 악화되며 세포자멸사한 호산구의 수가 유의하게 감소함.
☞ 선천면역반응의 중요한 요소인 NK 세포의 감소에 의한 호산구 자멸사의 감소가 호산구성 만성부비동염의 병인일 수 있음.

● 호산구성 만성 부비동염 비용종 마우스 모델 구축 및 호산구성 비용종 발생의 병인 규명
• A. protease와 ovalbumin의 비강 투여를 6, 8주 시행한 마우스에서보다 12주간 시행하였을 때 비용종이 발생률이 80% 이상이며, 12주 마우스에서 type 2 사이토카인과 eotaxin/CCL11의 발현량이 증가되어 있음.
☞ 12주간의 A. protease와 ovalbumin의 비강 투여로 호산구성 만성 부비동염 비용종 모델을 개발하였으며, type 2 반응의 장기간 노출이 호산구성 비용종 발생의 중요한 요인일 수 있음.

연구결과의 활용계획
• Type I IFN 신호전달체계와 자연살해세포는 호산구성 만성 부비동염 치료제의 표적으로 활용될수 있음.
• Type III IFN은 만성 부비동염 환자의 재발을 예방하기 위한 표적으로 활용될 수 있음.
• 확립된 in vitro, in vivo 모델은 호산구성 만성 부비동염 및 비용종 발생의 세부 기전 규명과 치료제 효과 검증을 위한 도구로 활용함.

( 출처 : 한글요약문 4p )

Abstract ▼

Purpose&contents
Chronic rhinosinusitis (CRS) is a heterogeneous inflammatory upper airway disease characterized by infiltration of inflammatory cells into the sinonasal mucosa. Eosinophilic chronic rhinosinusitis(ECRS) is an unrestrained inflammatory disease characterized by remarkable infiltrat

Purpose&contents
Chronic rhinosinusitis (CRS) is a heterogeneous inflammatory upper airway disease characterized by infiltration of inflammatory cells into the sinonasal mucosa. Eosinophilic chronic rhinosinusitis(ECRS) is an unrestrained inflammatory disease characterized by remarkable infiltration of eosinophil and elevated type 2 responses, and is frequently associated with nasal polyp (NP) tissue. Type I interferons (IFN), namely IFN-α and IFN-β, type III IFN, and NK cells are principal factors in the innate immunity against virus or tumor. Furthermore, they potently modulate both innate and adaptive immune responses. In this study, we aimed to investigate the role of innate immunity in the pathogenesis of ECRS by using sinonasal tissue and CRS mice model.

Result
● The role of type I IFN in eosinophilic CRS
• IFN-β, IFNAR1, IL-5, IL-13, and CCL11 expressions were increased in NP tissues from ECRS. IFN-β was highly colocalized with CD11c+ cells in NP. IFN-β levels positively correlated with IL-13 and CCL11 levels.
• The histological severity of ECRS, levels of IL-4, IL-5, and CCL11 in the nasal lavage fluid, and total serum IgE were less in Ifnar1^-/- than in WT mice.
• CCL11 production and STAT1 and STAT2 mRNA expression were significantly increased by exogenous IFN-β in NP stromal cells.
☞ Type I IFN response was up-regulated in ECRS and needed for the development of ECRS. IFN-β contributes to ECRS through upregulating STAT1 and STAT2 mRNA expression and subsequently enhancing CCL11 production. Therefore, increased type I IFN response in the sinonasal mucosa may underlie in the pathogenesis of ECRS.

● The role of type III IFN/IFN-λ in the pathophysiology of CRS
• Poly IC-induced type III/IFN-λ response was reduced in CRS patients compared to healthy controls.

● The role of NK cells in the eosinophilic inflammation in a murine model of CRS
• NK cell depletion in eosinophilic CRS mice model resulted in aggravation of histological and immunological characteristics of eosinophilic CRS and decrease in apoptotic eosinophils.
☞ Decreased NK cell-mediated eosinophil apoptosis may be associated with eosinophilic inflammation in CRS.

●호산구성 만성 부비동염 비용종 마우스 모델 구축 및 호산구성 비용종 발생의 병인 규명
• Polypoid mucosal lesions were predominantly observed in the 12-week group
• The IL-4, IL-5, IL-13, eotaxin mRNA and protein levels were elevated in the sinonasal mucosa and nasal lavage fluid.
☞ Intranasal AP and OVA exposure for 12 weeks successfully induced type 2-specific CRSwNP in a murine model.

Expected Contribution
• Type I IFN and natural killer cells can be potential therapeutic targets in eosinophilic inflammation of CRS.
• Type III IFN can be a target for prevention of CRS recurrence after viral infections.
• Established in vitro and in vivo models can be used to clarify the pathogenesis of eosinophilic CRS with/without nasal polyps and to verify the effect of therapeutic agents.

( 출처 : SUMMARY 5p )

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 10
• 3. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 15
• 4. 연구결과의 활용계획 ... 17
• 5. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 17
• 6. 참고문헌 ... 18
• 7. 연구성과 ... 19
• 8. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 19
• 9. 기타사항 ... 19
• 별첨1 대 표 연 구 성 과 ... 20
• 별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 26
• 끝페이지 ... 32