초록 ▼

연구의 목적 및 내용
염증성장질환은 크게 크론병과 궤양성대장염으로 구분되는 원인미상의 심각한 난치병으로 아시아의 발병률이 급격히 증가 중임. 서양에서는 최근 개발된 전유전체연관검색법 (genome-wide association screening,GWAS)을 활용한 질병유전자 발굴의 중요 연구 대상으로서 활발한 연구가 시행되어 163개의 유전자위가 알려졌으나, 아시아인 대상의 연구결과는 거의 없음. 본 연구에서는 한국인 염증성장질환의 전유전체연관검색 환자시료를 확대하고 최근 개발된 immunochip등을 이용한 유전체 정보 분석

연구의 목적 및 내용
염증성장질환은 크게 크론병과 궤양성대장염으로 구분되는 원인미상의 심각한 난치병으로 아시아의 발병률이 급격히 증가 중임. 서양에서는 최근 개발된 전유전체연관검색법 (genome-wide association screening,GWAS)을 활용한 질병유전자 발굴의 중요 연구 대상으로서 활발한 연구가 시행되어 163개의 유전자위가 알려졌으나, 아시아인 대상의 연구결과는 거의 없음. 본 연구에서는 한국인 염증성장질환의 전유전체연관검색 환자시료를 확대하고 최근 개발된 immunochip등을 이용한 유전체 정보 분석을 통하여 염증성장질환 유전자를 최대한 발굴하고, 발병기전을 연구하고 의학적 활용성을 탐구하고자함. 구체적으로 immunochip과 meta 분석을 이용한 크론병과 궤양성대장염 유전자 추가 발굴, 외국 염증성장질환 전유전체연관검색 데이터와 meta/비교분석, 크론병 임상적 특성관련 유전 마커 발굴, 궤양성대장염 임상적 특성관련 유전 마커 발굴, 크론병/궤양성대장염 감별진단 유전 마커 발굴하고자 함.

연구결과
본 연구에서는 3494명 염증성장질환 환자 (1915 크론병환자, 1579 궤양성대장염 환자)와 7532명의 건강한 대조군으로 전유전체 연관검색법을 수행하여 41개의 염증성장질환 관련 유전자위를 발굴하였는데, 크론병과 궤양성대장염 각 각 30개의 유전자위를 발굴해서 했고 설명가능한 heritability는 각 각 6.82%, 5.53%임. 41개중 두 질환에 공통되는 유전자위는 19개로 46% 정도로 서양인2/3비해 낮음. 이들 중 아시아인 특이 유전자위는 모두 6개임. 크론병과 궤양성대장염은 유사해 보이는 질병이나 궤양성대장염의 경우 관련유전자가 서양인과 동일하나 크론병의 경우 차이를 보여 병인이 서로 다른 것으로 보임. 전유전체연관검색시 성염색체 분석을 수행하여 성염색체에 존재하는 성인 염증성장질환 관련 유전자를 한국인에서 최초로 발굴 보고함. Exome sequencing 분석을 이용한 한국인 소아크론병 원인유전자를 발굴 보고했는데, 이미 알려진 원인유전자 중 아미노산변화를 일으키지 않고 splicing 에 영향을 주는 새로운 돌연변이를 발굴했고 이는 환자 진단 뿐 아니라 산전진단에 사용가능함. 아시아인에서 면역억제제로 인한 백혈구감소증 부작용이 30-40%로 서양인의 5%내에 비해 매우 높은데 관련유전자로 NUDT15의 돌연변이를 발견 보고하여 향후 아시아인에서 면역억제제 사용시 약물 부작용예측이 가능함.

연구결과의 활용계획
본 연구를 통하여 출원한 9건의 특허 중 면역억제제로 인한 백혈구감소증 부작용 예측유전마커는 현재 일본제약회사와 특허이전 협상 중이며, 소아크론병 새로운 진단 마커는 골수이식전 유전형 확인용과 산전진단으로 사용 가능함. 확보한 한국인 크론병과 궤양성대장염 환자 약 2,000 여명의 전유전체 정보는 각 질환의 다양한 임상증상과의 연관연구를 수행하여 한국인 크론병과 궤양성대장염의 특징적인 임상증상에 관련된 유전자를 발굴하여 진단시 병의 경과예측이 가능하고, 약물반응결과와 분석하여 약물반응 예측 유전마커 발굴이 가능한 등 임상자료의 분석에 이용하여 유용한 정보추출에 활용하여 임상적 유용성 탐구 가능.

(출처 : 한글요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose& contents
Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are the two major forms of chronic inflammatory bowel disease (IBD) of unknown cause. The incidence of IBD is relatively higher in Caucasians than in Asians, however, the incidence in Asia has been rising. Recent meta-analysis of

Purpose& contents
Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are the two major forms of chronic inflammatory bowel disease (IBD) of unknown cause. The incidence of IBD is relatively higher in Caucasians than in Asians, however, the incidence in Asia has been rising. Recent meta-analysis of the genome-wide association studies (GWAS) and Immunochip data identified 163 susceptibility loci to IBD in Caucasians, however, there are limited studies in other populations. Our purpose was to identify genes associated with IBD risk in Koreans through genome-wide association studies, to elucidate their biological functions, and search for clinical utilities of our findings.

Result
We performed GWAS in 3,494 Korean patients with IBD (1,915 CD, 1,579 UC) and 7,532 controls and identified 41 susceptibility loci for IBD at genome-wide significance: 30 loci for CD and 30 loci for UC, and 19 loci overlapping between CD and UC. The 30 loci each accounted for 6.82% and 5.53% of the total CD and UC genetic risk, respectively. Of the 41 IBD susceptibility loci, 6 loci appeared to be Asian-specific. Our data suggest that genetic associations for UC tend to overlap more among different ethnic groups than for CD that shows ethnicity-dependence. We also performed an X chromosome-wide association study in Korean patients with IBD and confirmed a significant association of a previously reported paediatric IBD susceptibility locus at chromosome Xq26.3. Through exome sequencing of paediatric patients with refractory IBD, we identified a rare synonymous T179T variant of IL10RA causing a splicing error in IL10RA, which potentially can be used as a prenatal diagnosis marker in Asians. Thiopurine therapy utilized in autoimmune conditions can be complicated by life-threatening leukopenia. This leukopenia is associated with genetic variation in TPMT. Despite a lower frequency of TPMT mutations, the incidence of thiopurine-induced leukopenia is higher in Asians(~40%) than in Europeans(~5%). We identified a novel pharmacogenetic determinant for thiopurine-induced leukopenia (NUDT15, R139C) in diverse populations through an immunochip-based two-stage association study in Korean CD patients treated with thiopurines.

Expected Contribution
Of 9 patents came out of current study, a novel pharmacogenetic determinant for thiopurine-induced leukopenia is under negotiation with a Japanese company. A rare synonymous T179T variant of IL10RA causing a splicing error in IL10RA can be used as a prenatal diagnosis marker in Asians. Over 2,000 cases of CD and UC patients' genome data can be used for a search for genes associated with various clinical characteristics of IBD including drug response, severity, operation, etc.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 9
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 10
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 22
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 23
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 23
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 24
• 8. 참고문헌 ... 24
• 9. 연구성과 ... 26
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 33
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 33
• 12. 기타사항 ... 34
• 별첨1 ... 35
• 별첨2 ... 49
• 끝페이지 ... 78