초록 ▼

본 연구의 주제는 인간거대세포바이러스 (Human cytomegalvirus, HCMV) 생활사에서 선천면역단백질인 TMEM173과의 상호작용 규명임. TMEM173은 바이러스 감염에 따라 유입된 바이러스 DNA에 의해 활성화되어, TBK1-IRF3 활성화를 통해 type I interferon (IFN) 경로를 활성화시키는 선천면역반응에서 중요한 단백질임. 다른 바이러스에 비해 HCMV에 의한 TMEM173의 조절과 관련된 연구결과 보고는 미미한 상태이며 최근들어 관련 연구결과가 국제 저명학술지에 보고되기 시작하였음. 선행연구를

본 연구의 주제는 인간거대세포바이러스 (Human cytomegalvirus, HCMV) 생활사에서 선천면역단백질인 TMEM173과의 상호작용 규명임. TMEM173은 바이러스 감염에 따라 유입된 바이러스 DNA에 의해 활성화되어, TBK1-IRF3 활성화를 통해 type I interferon (IFN) 경로를 활성화시키는 선천면역반응에서 중요한 단백질임. 다른 바이러스에 비해 HCMV에 의한 TMEM173의 조절과 관련된 연구결과 보고는 미미한 상태이며 최근들어 관련 연구결과가 국제 저명학술지에 보고되기 시작하였음. 선행연구를 통해 TMEM173 과발현이 HCMV의 복제를 억제하고, HCMV 감염 및 바이러스 IE2 단백질의 발현은 TMEM173의 발현을 억제하는 것을 밝혀내었음. 또한 핵막에 의해서 self DNA가 cytosolic DNA sensor로부터 격리된다는 가설을 근거로, 핵막이 소실되는 체세포분열기에서 self DNA의 인식을 방지할 수 있는 분자적 기전 규명과 관련하여 세포 주기에 따른 TMEM173의 발현 변화를 선행연구를 통해 확인하였음. 이러한 선행연구 결과를 기반으로 HCMV 감염에 따른 TMEM173의 조절기전 및 세포주기 및 다양한 세포스트레스 반응에서 TMEM173의 역할 규명 연구를 수행하였음.

본 연구과제 수행을 통해 다음과 같은 주요 연구결과를 도출함.
- TMEM173의 과발현은 HCMV의 lytic gene 발현 및 복제를 억제하는데 비해, TMEM173 knockdown은 HCMV의 lytic gene 발현 및 복제를 증가시킴.
- 구축된 166개 HCMV cDNA library를 이용하여 스크리닝한 결과 UL25, UL36, UL82, UL89B, UL94, UL122 (IE2), US23가 TMEM173에 의한 type I IFN 활성화를 50% 이상 감소시키는 것으로 나타남.
- 또한 Y2H 스크리닝을 통해 UL78, UL100, UL122 (IE2), UL132, UL148A, UL148B, US14 및 US18이 TMEM173과 binding 하는 것으로 나타남.
- 특히 IE2 단백질 (UL122)은 TMEM173과 binding하며 TMEM173 단백질의 ubiquitination 및 proteasome-dependent degradation을 유도함.
- 세포주기 중 G2/M기에서 TMEM173의 단백질양이 감소하는 것으로 나타남.
- DNA damage 및 Calcium 의존적인 ER stress에 의한 type I IFN 활성화에서 TMEM173이 중요한 역할을 하는 것으로 나타남.

위와 같은 연구결과에 따르면 HCMV는 여러 바이러스 단백질을 이용하여 TMEM173의 기능을 억제함으로써 선천면역반응을 회피하며, 특히 IE2 단백질은 TMEM173과 interaction하여 TMEM173의 proteasome-dependent degradation을 유도하는 것으로 보여짐. 또한 본 연구를 통해 체세포 분열기에서 self-DNA 인지에 따른 type IIFN 활성화를 방지하는 기전 중의 하나로써 세포주기에 따른 TMEM173 발현 조절 가능성 및 다양한 세포스트레스에 의한 type I IFN 활성화 경로에서 TMEM173이 중요한 역할을 한다는 것을 제시함. 세포주기 및 다양한 세포스트레스에 의한 type I IFN 활성화에서 TMEM173의 작용기전은 추가적인 연구가 필요함. 현재 추가적으로 TMEM173을 조절하는 단백질 및 화합물 스크리닝을 수행 중에 있어, 이를 활용한 자가면역질환 치료 후보 소재 도출이 기대됨.

본 연구과제 수행을 통해 1 편의 SCI 논문을 발표하였으며, 위에 도출된 연구결과를 기반으로 현재 1편의 논문이 저명 SCI 학술지에 투고 중이며 추가적인 논문 투고를 준비하고 있음.

(출처 : 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 3
• Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 4
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 4
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 4
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 6
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 6
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 6
• Ⅲ. 연구성과 ... 7
• 끝페이지 ... 9