초록 ▼

Functional Signature Ontology (FUSION) version 1.5 구축 완료
○ FUSION 구축을 위한 informatics 분석:
- Similarity Matrix: 14,272 siRNA pools, 725 miRNA mimics, 그리고 3,144개의 천연화합물 분획에 대한 gene expression profile분석을 마쳤고, 모든 가능한 상호 관계에 대하여 euclidean distance를 계산하여 유사도를 구하였으며, permutation resampling을 통해 p-value

Functional Signature Ontology (FUSION) version 1.5 구축 완료
○ FUSION 구축을 위한 informatics 분석:
- Similarity Matrix: 14,272 siRNA pools, 725 miRNA mimics, 그리고 3,144개의 천연화합물 분획에 대한 gene expression profile분석을 마쳤고, 모든 가능한 상호 관계에 대하여 euclidean distance를 계산하여 유사도를 구하였으며, permutation resampling을 통해 p-value를 구하였고, beta-uniform mixture model fitting (BUM)을 통해 FDR 값을 얻었음.
- Gene Set Analysis: 유전자 상호간의 유사도에 기반한 discovery와 더불어 pathway, system 수준에서의 유사도를 계산하기 위하여 gene set (pathway) 분석을 하였음.
- Network Analysis: FUSION distance의 생물학적인 의미를 이해하기위한 목적으로 PPI 관계도 사이에서 K-core 값 (얼마나 PPI module을 구성하는 유전자 상호간에 여러 interaction 관계로 묶여있는지의 정도)을 기준으로 FUSION distance의 유의미한 차이가 있는지를 통계학적으로 분석하였음.
○ 약물화가 어려운 암 표적에 대한 기전규명 및 약물작용점 발굴: FUSION을 통해 얻어진 새로운 기능 및 약물 타겟 가능성에 대한 검증을 위하여 reciprocal immunoblot을 통해 상호 인관관계를 검증하였음. 특히 폐암의 표적분자인 COPI complex의 발암 기전과 관련하여 proteasome 안정화 기전에 기여함을 FUSION에 의해 발굴하여 검증함. 이는 KRAS/LKB1 변이 폐암의 경우 COPI의 의존성을 저해하는 방법으로서 proteasome inhibitor가 대안이 될 수 있음을 제시함.
○ 천연물질의 작용기전 예측: siRNA~miRNA~natural compounds 간의 FUSION map기반 "guilt-by-association"을 바탕으로 많은 천연물질에대한 mode of action을 제시함. Proof of concept으로서 endocytosis를 저해하는 것으로 알려진 Ikarugamycin을 FUSION을 통해 재발견하였으며 그 외에 여러 천연물질이 암시그널과 관련하여 억제력을 가질 수 있음을 확인함. 예를 들어 JAK-STAT signaling pathway 억제 후보물질 117종, T cell receptor signaling pathway 억제 후보물질 4종을 발굴하였으며, mitochondria의 기능을 저해하는 물질을 발굴함. (현재 FUSION v1.5논문 서브미션 준비중).
○ R 기반 software tool 개발: gene set 분석 결과에서 중요 gene set간의 유사관계를 network 모식도로 나타내기 위한 방법으로서 Cytoscape기반의 EnrichmentMap tool을 모든 genetic perturbagen에 적용하기 위하여 자유롭게 iteration이 가능한 R/igraph 기반의 software로 변환하였으며, 이를 통해 전체 15000개의 genetic perturbagen 그리고 2800여개의 chemical perturbagen에 대하여 Enrichmentmap 작성을 완료하였음. 또한, PPI cluster를 찾는 Cytoscape 기반의 tool인 mcode 역시 iteration이 가능한 R 기반의 tool로 전환하여 개발 완료하였음 (소프트웨어 개발에 대한 내용은 따로 논문을 작성하여 현재 minor revision 중임. BioMed Res International (SCIE).

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 3
• Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 4
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 4
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 4
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 7
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 7
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 7
• Ⅲ. 연구성과 ... 8
• 끝페이지 ... 11