초록 ▼

연구의 목적 및 내용
본 연구과제는 암 유발 인자들에 의한 칼슘신호의 amplitude, localization, duration, frequency 변화패턴을 분석하고 (칼슘코드 해독), 이와 암 신호 경로와의 상호작용을 규명하여 암의 특이적 현상들 (cancer behaviors)을 설명하는데 목적을 두고 수행되었다. 본 연구진은 연구과제 수행을 통해 암세포에서 칼슘코드 리모델링 분자기전, 칼슘신호 경로와 암신호경로 사이의 crosstalk에 대한 분자기전, 칼슘코드에 의한 tumor behavior/hallmark 변화

연구의 목적 및 내용
본 연구과제는 암 유발 인자들에 의한 칼슘신호의 amplitude, localization, duration, frequency 변화패턴을 분석하고 (칼슘코드 해독), 이와 암 신호 경로와의 상호작용을 규명하여 암의 특이적 현상들 (cancer behaviors)을 설명하는데 목적을 두고 수행되었다. 본 연구진은 연구과제 수행을 통해 암세포에서 칼슘코드 리모델링 분자기전, 칼슘신호 경로와 암신호경로 사이의 crosstalk에 대한 분자기전, 칼슘코드에 의한 tumor behavior/hallmark 변화의 분자기전을 규명하고 칼슘코드 제어를 통한 새로운 암치료 타깃을 발굴하고자 하였다.

연구결과
○ 모델 암세포에서 칼슘코드의 molecular profiling 완료;
-세포내 주요칼슘채널인 TRP channel에 대한 TRIP Database 구축,
-전립선암의 metastasis와 칼슘 툴킷(TRPC1,4, TRPM2,4,5,8, TRPV4)의 발현변화와 관련성 확인 및 위암세포 사멸에서 칼슘 채널들(TRPM7, TRPC3, TRPM4)의 활성 중요성 파악

-산화적스트레스 시 칼슘의존적 효소(TG2)에 의해 번역후 수식되는 칼슘 툴킷으로 TRPC2,3,6, TRPM2, Cav1.2 등을 동정

○ 칼슘코드에 의한 tumor behavior 분석;
-전립선암에서 TRPM8의존적 약물(icilin)과 TRPM8비의존적 약물(geraniol)처리로 각각 E2F1과 E2F8의 발현이 조절되어 세포주기가 변화됨을 확인.

-TG2 활성화에 의해 APC E3 ligase가 수식되어 세포주기가 조절되는 기전 규명

○ 칼슘코드에 의한 바이러스 유도 암발생의 분자 기전 분석;
-바이러스 유래 칼슘조절 단백질(Tip)에 의한 T-cell transformation, STAT6, mTOR pathway 관여 기전 규명

-바이러스 유래 oncogene인 vGPCR의 CXCR4 signal 조절 기전 규명

○ 피부암 발생 주요 원인 인자인 자외선 조사에 반응하는 칼슘툴킷과 칼슘의존적 효소 역할 규명;
-피부염증반응에서 PLC, IP3R 칼슘튤킷을 통해 TG2가 NFkB활성을 조절함 in vivo 동물모델에서 규명

○ 암신호경로에 의한 칼슘코드 리모델링 분석;
-암억제인자(Numb)에 의한 TRPV6 활성 변화 기전 규명
-산화적스트레스에 의해 TRPC4/C5의 환원에 따른 활성 조절 기전 규명

연구결과의 활용계획
○ 본 연구과제 수행을 통해 해독된 암의 발생과정 및 표현형 변화에 영향을 미치는 칼슘코드 및 신호전달체계를 이용하여 새로운 패러다임의 항암 치료 방법 개발 및 진단 기술을 개발하는데 활용할 예정임.

○ 다학제간 협력연구를 지속해 나감으로써 대학원생 및 연구원들의 인력 교류 및 학문 교류의 장으로 활용하여 다양한 전문 분야에 대한 식견을 제공하고 보다 창의적이고 진취적인 연구 능력이 함양된 관련 분야 전문 연구 인력으로 양성할 계획임.

○ 암 발생 과정에서의 칼슘코드를 해석을 통해 구축된 여러 지식과 기술 및 연구 인력들을 활용하여 다른 생명현상(면역 염증 반응, 노화 과정 등)에 관여하는 칼슘코드를 해독하는 연구를 진행할 예정임.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose&contents
The purpose of this project was to elucidate the causal role of calcium in the development of cancer hallmarks through analysis of calcium code (amplitude, localization, duration and frequency of calcium signal) and crosstalk between oncogenic signal and calcium code under oncoge

Purpose&contents
The purpose of this project was to elucidate the causal role of calcium in the development of cancer hallmarks through analysis of calcium code (amplitude, localization, duration and frequency of calcium signal) and crosstalk between oncogenic signal and calcium code under oncogenic stress conditions. We sought to elucidate molecular mechanisms for calcium code remodeling, crosstalk between calcium and oncogenic signalling, and changes in tumor behavior/hallmark by calcium code and identify target molecules for novel cancer therapy through modulation of calcium code.

Result
○ Molecular profiling of the calcium code from the model cancer cells;
-We established TRIP Database for TRP channels, the major calcium channels in cell.

-We observed that the relevance between prostate cancer metastasis and the expression changes of calcium tool kit (TRPC1,4, TRPM2,4,5,8, TRPV4) and the importance of calcium channel (TRPM7, TRPC3, TRPM4) activity in gastric cancer cell death.

-We identified TRPC2,3,6, TRPM2, Cav1.2 etc. as calcium toolkits post-translationally modified by calcium-dependent enzyme(TG2) during oxidative stress

○ Tumor behavior analysis by calcium code;
-We observed that icilin (TRPM8-dependent drug) ​​and geraniol (TRPM8 non-dependent drug) regulated the expression of E2F1 and E2F8, respectively, leading to change of the cell cycle in prostate cancer.

- We elucidated the cell clcye regulatory mechanism through TG2-mediated modification of APC E3 ligase.

○ Analysis of the molecular mechanism of virus-induced cancer by calcium code;
-We elucidated the regulatory mechanisms of viral calcium regulatory protein (Tip) in T-cell transformation, STAT6, mTOR pathway.

-We elucidated the regulation mechanism of CXCR4 signaling pathway by virus-derived oncogene, vGPCR.

○ Elucidation of roles of calcium toolkit and calcium-dependent enzyme in response to ultraviolet radiation, the main risk factor of skin cancer;
-We validated TG2 roles in the regulation of NFkB activity via PLC, IP3R calcium toolkit in the skin inflammation using in vivo animal model.

○ Analysis of calcium code remodeled by cancer signaling pathway;
-We elucidated TRPV6 activity change mechanism by the tumor suppressor factor (Numb).
-We elucidated the regulatory mechanism of TRPC4/C5 activity by oxidative stress.

Expected Contribution
○ We plan to utilize the calcium cord and the signal transduction system that affects the phenotypic change and the development process of cancer through performing this research project to develop new paradigmatic anti-cancer therapy.

○ By performing continuous interdisciplinary approach, we will provide new insight for cancer biology through sharing experimental methodology and train new researchers to have more creativity and capability.

○ We plan to progress studies deciphering calcium code related with immune reaction, inflammation and aging process using knowledge, methodologies and researchers accumulated by decoding calcium code in cancer biology.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 14
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 15
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 143
• 5. 연구 성과목표 ... 159
• 6. 대표적 연구실적 ... 162
• 7. 연구결과의 활용계획 ... 163
• 8. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 164
• 9. 참고문헌 ... 165
• 10. 연구성과 ... 168
• 11. 연구기자재 현황 및 활용 ... 176
• 12. 기타사항 ... 176
• 별첨1 대 표 연 구 성 과 ... 177
• 별첨2 기초연구실 참여 인력 현황 ... 187
• 끝페이지 ... 187