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Kafe 바로가기주관연구기관 | 한양대학교 HanYang University |
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연구책임자 | 윤지희 |
참여연구자 | 안성민 , 조미라 , 성노현 , 차지영 , 주지현 , 조석현 |
보고서유형 | 2단계보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 | 한국어 |
발행년월 | 2014-05 |
과제시작연도 | 2013 |
주관부처 | 미래창조과학부 Ministry of Science, ICT and Future Planning |
등록번호 | TRKO201800009697 |
과제고유번호 | 1345203606 |
사업명 | 바이오·의료기술개발 |
DB 구축일자 | 2018-05-26 |
키워드 | 자가면역질환.도움T17.면역조절 T 세포.도움 T 세포.소포 도움 T 세포.autoimmune diseases.Th17.regulatory T cells.follicular helper T cells.STAT3.Twist2. |
DOI | https://doi.org/10.23000/TRKO201800009697 |
본 연구는 자가면역질환에서 병인이 되는 T 세포 아형의 분화 조절 물질을 발굴하고 분화 관련 신호네트워크를 구축하며 이를 바탕으로 면역조절을 통한 자가면역질환제어의 새로운 원천기술을 제시하고자 함. ChIP-seq, mRNA-seq, transcriptomics등 다양한 오믹스기법, 시스템생물학적 기법, 분자세포면역학적 기법이 융합되어 THP, TFH, Th17, Treg 분화 후보인자 및 조절물질을 발굴하고 in vitro, in vivo에서 검증함. 또한 T 세포 계통 결정에 중요한 전사인자인 Twist2의 신호 경로를 탐색함.
본 연구는 자가면역질환에서 병인이 되는 T 세포 아형의 분화 조절 물질을 발굴하고 분화 관련 신호네트워크를 구축하며 이를 바탕으로 면역조절을 통한 자가면역질환제어의 새로운 원천기술을 제시하고자 함. ChIP-seq, mRNA-seq, transcriptomics등 다양한 오믹스기법, 시스템생물학적 기법, 분자세포면역학적 기법이 융합되어 THP, TFH, Th17, Treg 분화 후보인자 및 조절물질을 발굴하고 in vitro, in vivo에서 검증함. 또한 T 세포 계통 결정에 중요한 전사인자인 Twist2의 신호 경로를 탐색함. 주요 연구결과를 요약하면 다음과 같음: Twist2의 표적 후보 유전자(RORγ, Gfi1, CD8 등)와 noncoding RNA, alternative splicing RNA 발굴. THP, TFH, Treg, 형질세포 간 양성/음성피드백 회로 규명, TFH 분화 조절 인자(Bach2, VDR 등) 발굴 및 작용기전 규명, Th17/Treg 분화 조절 신물질 발굴 및 질환모델에서 효능 입증, Stat3 intervention에 의한 자가면역 질환 조절 기술 개발, Th17에서 STAT3 활성 조절인자로 Fra-1, JunB 발굴. Fra-1/JunB의 질환조절 기능을 생체 내 검증. 본 연구에서 제시하는 자가면역질환 병인 T세포 분화 조절인자를 표적으로 면역조절제는 해당 질환 제어의 핵심 기술이 될 전망임.
(출처 : 요약서 3p)
Ⅲ. Results
1) Establishment of Twist2-overexpressing cell lines using L7 and D9 thymoma cell lines. After transfecting cells with pBK-CMV-FLAG-mTwist2 constructs, rigorous selection process was performed, followed by identification of various markers.
2) ChIP-SEQ analysis using thymus fro
Ⅲ. Results
1) Establishment of Twist2-overexpressing cell lines using L7 and D9 thymoma cell lines. After transfecting cells with pBK-CMV-FLAG-mTwist2 constructs, rigorous selection process was performed, followed by identification of various markers.
2) ChIP-SEQ analysis using thymus from Twist2 transgenic mice. Identification of 2605 genes as targets of Twist2.
3) mRNA sequencing of naive T-cells, Treg cells, and Th17 cells from rheumatoid arthritis mice models. Identification of AP-1 subtype switching in Th17 cells in comparison to Treg cells (collaboration with Prof. Cho's group).
4) mRNA-sequencing of pre-, post-selection cell population from mouse models. Identification of differentially expressed genes and isoforms that are potentially affected by Twist2 in post-selection cell population.
5) Integration of ChIP-SEQ and RNA-SEQ data to identify Twist2-induced changes. RORγ and Gfi1 are major targets of Twist2 for further research.
6) Identification of non-coding RNA which are regulated by Twist2.
7) Identification of Alternative iso-form.
8) Functional validation of Twist2 during regulating gene expression of Gfi1, Rorg-T and CD8 using animal model. We identified develop mechanistic model-based control of T-cell differentiation. Moreover, We found that biological meaning of transcriptional circuit for Twist2 and their target genes.
9) Establishment of disease models such as K/BxN and its congenic lines.
10) THP cells are the IL-21-producing precursors of TFH cells and resistant to the suppression by Treg cells.
11) The development of TFH cells were inhibited by Treg cells while promoted by splenic long-lived plasma cells. Using transcriptomics, we screened and selected factors that may paly specific roles in the differentiation of TFH cells. In particular, transcription factors Bach2 and VDR functioned as inhibitory and stimulatory factors, respectively, for the TFH program. Bach2 repressed IL-2 and ICOS gene transcription, in which is important for T cell activation and TFH differentiation. VDR’s effects on TFH stimulation was via induction of the follicle homing receptor CXCR5.
12) Identification of a novel population of synovial cells, which secretes IL-17 in response to immune complexes or IL-23. They are essential for the initiation of autoantibody-induced arthritis.
13) Identification of a novel Th17/Treg regulator named γPGA. This compound had a potential to attenuate autoimmune diseases in murine models.
14) Establishment of the system of Isolation, differentiation and culturing of the Th17 and Treg cells
15) Th17 and Treg cell isolation and culture of cells and cell lines analyzed aspects of the phenotype and cytokine secretion
16) Identification of the mechanism regulating the differentiation of the immune cells via modulating STAT3 in Th17 and Treg cells and analysis of the disease activities after the (adaptive) transfer of the cells with modulated expression of STAT3.
17) Investigation of molecules modulating the (functional) activity of STAT3. In vitro analysis of regulatory activity of the candidate molecules in modulating immunological functions of Th17 and Treg cells and modeling of a network among these molecules. In vivo analysis of the disease-modulating effect of the candidate molecules in the animal model.
18) Produce Fra1/JunB Transgenic mice and Investigation of specific inhibitor of Fra1/JunB or STAT3.
19) Confirm the function of STAT3 inhibitors or specific inhibitors of Fra1/junB in autoimmune disease mice model, Fra1/JunB transgenic mice or patients with autoimmuned diseases. in human cells and animal models.
(출처 : SUMMARY 8p)
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