보고서 정보
주관연구기관 |
연세대학교 Yonsei University |
연구책임자 |
강석구
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2016-11 |
과제시작연도 |
2015 |
주관부처 |
보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
등록번호 |
TRKO201800042840 |
과제고유번호 |
1465018714 |
사업명 |
질환극복기술개발 |
DB 구축일자 |
2018-11-24
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키워드 |
악성 교종.교종암줄기세포.교종기질 간엽줄기 유사세포.3차원 생체모방 플랫폼.표적 발굴.malignant glioma.glioma cancer stem cells.glioma stroma mesenchymal.stem-like cells.3D in vitro biomimetic platform.
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초록
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□ 연구의 목적 및 내용
연구 목적: 악성 교종 생검 조직 내 씨앗(Seed)에 해당되는 교종암줄기세포(glioma cancer stem cells; gCSCs)와 대지(Soil)에 해당되는 교종기질-간엽줄기유사세포(glioma stroma-mesenchymal stem like cells; GS-MSLCs) 상호관계 기전을 관계적으로 접근 하여 생체모방공학적 미세환경에서 3차원 적으로 규명하고 그 관련 표적을 발굴(HT-1)하며, 이를 바탕으로 악성화 스크리닝 플랫폼 (HT-2)을 개발하여 향후 환자에게 적용 가능한 중개연구
□ 연구의 목적 및 내용
연구 목적: 악성 교종 생검 조직 내 씨앗(Seed)에 해당되는 교종암줄기세포(glioma cancer stem cells; gCSCs)와 대지(Soil)에 해당되는 교종기질-간엽줄기유사세포(glioma stroma-mesenchymal stem like cells; GS-MSLCs) 상호관계 기전을 관계적으로 접근 하여 생체모방공학적 미세환경에서 3차원 적으로 규명하고 그 관련 표적을 발굴(HT-1)하며, 이를 바탕으로 악성화 스크리닝 플랫폼 (HT-2)을 개발하여 향후 환자에게 적용 가능한 중개연구를 성공적으로 수행하였음.
연구 내용: 악성 교종은 최선의 치료가 시행 되어도 2년 생존율이 25% 정도인 가장 예후가 좋지 않은 암중 하나로 새로운 질병 접근법이 절실히 필요한 상태며, 본 연구진은 종양을 역동적 관점으로 고찰하여 “Seed and Soil” 상호관계 규명이라는 새로운 관점으로 이 질환에 접근하였음. 본 연구에서는 악성 교종 악성화에 관련되는 gCSC-GS-MSLC 상호관계에 연관된 암 침윤 기전을 새롭게 발굴하고 이를 생체모방공학적 미세환경에 적용하여 3차원적인 상호관계를 규명하는데 선도적 역할을 함으로써 “암 침윤 관련 새로운 치료 표적 발굴 및 그 임상 적용성 검증”을 위한 연구를 수행하였음.
□ 연구개발성과
< 1년차 성과 > : 악성 교종 생검조직에서 “Seed and Soil" 분리 및 상호 관계 특성
- 악성 교종 gCSCs와 GS-MSLCs 분리 및 Banking 구축 성공
- 악성 교종 악성화 관련 분비 인자(C5α, GROα, IL6, IL8)와 세포외 기질 재형성 분석인자(MMP2, MMP13, Aggrecan, Versican, Tenascin-C, TIMP2) 스크스리닝 및 선별
- gCSCs와 GS-MSLCs의 미세환경을 모방한 플랫폼 제작
- 악성교종 약물 스크리닝을 위한 어레이 플랫폼을 제작하여 보고하였음 (논문: ①Adv Healthc Mater. 2015 Feb 18;4(3):405-11, IF; 5.76).
< 2년차 성과 > : 3차원 생체모방 동시 배양 플랫폼에서 "Seed and Soil" 상호 작용에 대한 관계규명 및 암 악성화 기전 규명
- 악성 교종 gCSCs와 GS-MSLCs in vivo 검증과 microarray 시행하여 유전체 정보분석을 통한 상호관계 증명 및 악성 교종 gCSCs와 GS-MSLCs 상호관계 인자 선별(C5a, MMP2, HAS2)
- 마이크로웰 어레이 형태의 3차원 플랫폼 제작
- 암 침윤에 핵심인 gCSCs의 분리 여부에 따라 환자의 생존기간이 달라짐을 보고함 (논문: ②Stem Cells Int. 2014;2014:838950. IF: 3.687). 본 연구처럼 gCSCs가 환자의 생존에 중요한 인자이며 치료의 타겟으로 관련 연구를 지속적으로 진행 중에 있음.
- 특허: ⓐ “암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 ” (청구번호: 10-2015-0035203, 출원일:2015.03.13.). ⓑ“뇌암 환자의 생존 기간 예측용 키트와 생존 기간 예측을 위한 정보 제공 방법” (청구번호: 10-2015-0112299, 출원일:2015.08.10.).
< 3년차 성과 > : “Seed and Soil" 상호작용 연관 암 악성화 표적선별 및 임상 적용성 검증
- 본 연구과제를 통하여 확립된 gCSCs와 GS-MSLCs 분리 유무에 따른 환자의 생존과의 연관성을 추적하여 결과로 보고함.
- 1,2년차 연구를 통해 발굴한 악성 교종 악성화 관련 인자 C5a와 p38 MAPK를 통한 암 악성화 조절 분비인자 및 세포외 기질 재배열 조절인자 HAS2를 발굴하여 C5a-p38 MAPK-HAS2 네트워크 구축 및 in vivo 검증하여 악성 교종의 미세환경에 존재하는 GS-MSLCs를 표적으로 하는 임상적 적용성을 증명하여 관련 논문의 게제를 준비 중.
- 암 악성화 연구 플랫폼을 위한 규격화된 암세포 클러스터의 대량 생산하여 관련 논문을 게재함(논문: ③ Sci Rep. 2016 Apr 25;6:24912, IF; 5.228).
- 악성 교종의 미세환경에 존재하는 GS-MSLCs와 gCSCs를 표적으로 하는 임상적 적용성을 증명하여 악성 교종 조직에서 gliomasphere를 분리할 때 조직의 무게와 gliomasphere 분리에 관한 논문을 게제하고 (논문: ④ Cancer Cell Int. 2016 Sep 27;16:75, IF:2.884), 특허가 출원됨(특허: ⓒ 특허출원 “신경교종 유래의 시료로부터 종양구의 분리 및 이의 시료의 무게에 따른 종양구의 탐지용도”(청구번호: 10-2016-0029043, 출원일: 2016.03.10.))
- 악성 교종 외 다른 뇌종양의 연구와 (논문: ⑤Int J Oncol. 2016 Aug;49(2):569-78, IF:3.01), 악성 교종 gCSCs 특이적 약물의 효능 검증 (논문: ⑥Oncotarget. 2016 Aug 25;7(40) 65643-59,IF: 5.008)에 관한 연구결과를 논문으로 게재 하였으며 악성 교종의 기원-종양 광감각제-유도형광 발현되는 뇌실하 영역의 정상 조직의 의미와 관련된 논문을 게재함 (논문: ⑦Oncol Rep.2016 Aug;36(2):837-44, IF:2.486). 또한 임상의학자로 다른 뇌질환인 두개골유합증에 관한 임상관련 종설을 게재함 (논문: ⑧J Korean Neurosurg Soc. 2016 May 59(3)1-3, IF; 0.559),
과제수행기간 중 본 연구과제 사사 관련 8편의 논문과 지적 재산권을 확립하고자 상기 국내특허 3건이 출원됨.
□ 연구개발성과의 활용계획(기대효과)
■ 본 연구과제가 성공적으로 수행되어 대표적 난치병인 악성 교종에 있어서, 소규모 연구 결과를 바탕으로 귀납적으로 악성 교종 "Seed and Soil" 상호 작용을 3차원 생체모방공학적 미세환경에서 확인하여 암 악성화 기전을 규명하였음.
■ 이를 바탕으로 계속적으로 악성 교종의 새로운 타겟 발굴에 응용하여 임상 적용에 기여할 것이며, 악성교종의 진단과 치료의 새로운 접근법으로 활용할 것임.
■ 새롭게 발굴된 악성 교종의 새로운 암제어 시스템 및 표적인자를 통해 암세포의 집적 및 이를 통한 항암저항성을 가진 악성 암의 재생성에 대한 정확한 기초 정보 구축으로 암의 형성, 성장, 진행에 대한 본질 파악을 통한 항암 저항성 제어 기술개발에 활용하고 암세포의 집적 및 유지와 관련된 다양한 수준에서 개발된 새로운 특정인자의 경우 유전자특허를 취득할 수 있으며 이 인자를 특정 암의 마커 및 지표로 상업적인 활용할 계획임.
■ 악성 교종 치료를 위한 정확한 “Seed and Soil" 상호관계 규명을 통한 암 악성화 인자들을 이용한 효율적 진단, 치료 응용기술개발은 지금까지의 악성 교종 치료에 투자되는 비용 절감을 유도할 수 있을 뿐 아니라 나아가서는 다른 고형암 관련 신약개발에 기초 자료로 활용되어 재투자 비용의 절감효과를 창출함에 활용될 것으로 기대됨
( 출처: 국문 요약문 4p )
Abstract
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□ Purpose&Contents
Malignant glioma biopsy tissue relationship between glioma cancer stem cells and glioma mesenchymal stem like cells similarity relation was accessed in relation, and elucidated three dimensionally in biomimetic engineering microenvironment. We discovered relevant targets, devel
□ Purpose&Contents
Malignant glioma biopsy tissue relationship between glioma cancer stem cells and glioma mesenchymal stem like cells similarity relation was accessed in relation, and elucidated three dimensionally in biomimetic engineering microenvironment. We discovered relevant targets, developed a malignant screening platform based on this, and successfully executed intermediary research applicable to future patients
□ Results
1. Characteristics of detachment and correlation of "Seed and Soil" in malignant glioma biopsy tissue; Successful removal of malignant glioma gCSCs and GS-MSLCs and construction of Banking
• Screening of secretory factors (C5α, GROα, IL6, IL8) associated with malignant glioma malignancy and analytical factors for extracellular matrix remodeling(HAS2)
• Platform production that mimics the microscopic environment of gCSCs and GS-MSLCs
2. Investigation of the relationship between "Seed and Soil" interaction and elucidation of malignant mechanism of cancer in three-dimensional biomimetic co-culture platform
• Three-dimensional platform fabrication of microwell array shape
• Depending on whether gCSCs, the core of cancer invasion, will be separated or not, patient survival will change
3. 'Seed and soil' interaction-related cancer malignant target screening and verification of clinical applicability
• Factors related to malignant glioma malignancy found through the first and second year studies C5a and p38 MAPK mediated regulation of cancer malignant regulatory secretion factor and extracellular matrix rearrangement regulator HAS2 were discovered to identify C5a-p38MAPK-HAS2 network and in vivo verification demonstrated the clinical applicability targeting GS-MSLCs present in the microenvironment of malignant glioma
• Mass production of normalized cancer cell clusters for cancer malignancy research platform
Three domestic patents have been filed in order to establish the paper and intellectual property rights of this research subject 8 studies during the task execution period
□ Expected Contribution
■ Continuously applying it to new target discovery of malignant glioma, leading to clinical application, it will be utilized as a new approach to diagnosis and treatment of malignant glioma
■ New control system of malignant glioma newly developed malignant glioma and target arguments to build up accurate basic information for the accumulation of cancer cells and regeneration of malignant cancers with anticancer properties using the target arguments It is used to develop anti-cancer control technology through grasping essence of cancer formation, growth and progression
■ It plans to make commercial use of the selected new argument as a specific cancer marker and indicator
■ It is expected to be utilized to create reinforcement cost reduction effects by being utilized as basic data for the development of new drugs related to other solid cancer
( 출처: SUMMARY 5p )
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제 출 문 ... 2
- 보고서 요약서 ... 3
- 국문 요약문 ... 4
- SUMMARY ... 5
- 목차 ... 6
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
- 1-1. 연구개발 목적 ... 7
- 1-2. 연구개발의 필요성 ... 7
- 1-3. 연구개발 범위 ... 7
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 9
- 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 11
- 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 33
- 4-1. 목표달성도 ... 33
- 4-2. 관련분야 기여도 ... 33
- 5. 연구결과의 활용계획 ... 34
- 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 35
- 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 36
- 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 36
- 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 36
- 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 37
- 11. 기타사항 ... 37
- 12. 참고문헌 ... 38
- [별첨4] 실적 증빙자료 ... 39
- [별첨5] 기타 첨부서류 ... 66
- 끝페이지 ... 81
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