초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
○ 당뇨망막병증 환자의 가장 흔한 시력상실의 원인인 당뇨황반부종 (Diabetic Macular Edema, DME)의 효과적인 치료제 확립의 단서를 신호전달기전에 근거하여 제공하고, 이를 기반으로 약물작용점과 이에 작용하는 치료물질 후보를 발굴하며, 이의 안정성 및 효율성을 체계적으로 탐색함. 이를 위하여,
1. 당뇨황반부종 환자의 방수 샘플과 당뇨병 모델 마우스 망막의 Wnt 신호전달 체계를 분자병리기전에 근거하여 검증
2. Wnt/β-catenin 신호전달체계를 효과적으로 저해하는 저분

□ 연구의 목적 및 내용
○ 당뇨망막병증 환자의 가장 흔한 시력상실의 원인인 당뇨황반부종 (Diabetic Macular Edema, DME)의 효과적인 치료제 확립의 단서를 신호전달기전에 근거하여 제공하고, 이를 기반으로 약물작용점과 이에 작용하는 치료물질 후보를 발굴하며, 이의 안정성 및 효율성을 체계적으로 탐색함. 이를 위하여,
1. 당뇨황반부종 환자의 방수 샘플과 당뇨병 모델 마우스 망막의 Wnt 신호전달 체계를 분자병리기전에 근거하여 검증
2. Wnt/β-catenin 신호전달체계를 효과적으로 저해하는 저분자 화합물선도물질 발굴 및 약물 효능 검증

□ 연구개발성과
1.당뇨황반부종 (DME) 환자의 방수 Wnt 시스널링 증가를 증명함
▪ DME 환자의 방수에서 정상대조군에 비하여 Wnt inhibitory factor-1(WIF-1)와 Dickkopf 3 (DKK-3)가 증가되어 있으며, 망막내층의 부종이 심할수록 DKK-3가 증가되어 있음을 확인.
▪ 망막내층에 주로 존재하는 뮬러세포에 미치는 산화스트레스 및 고혈당의 영향을 확인.
☞이러한 결과를 학문분야 상위 10% SCI 저널 Invest Ophthalmol Vis Sci(2016;57:2296-2304)에 게재

2. polyubiquitin 유전자결손 마우스의 망막혈관 변화를 확인함
▪ 인간 뮬러세포에서 당뇨 유사환경에 노출시 ubiquitin이 증가함을 확인
▪ polyubiquitin 유전자결손 마우스에서 산화스트레스 노출시 망막혈관의 변화를 형광안저촬영 등의 방법으로 확인

3. DME 환자의 방수에서 microglial marker를 발굴하고 임상지표와의 연관성을 증명함
▪ DME 환자의 방수에서 정상대조군에 비하여 microglial marker인 sCD14이 증가되어 있으며, DME 환자의 빛간섭단층촬영에서 보이는 고반사점(Hyperreflective foci)의 증가와 연관성이 있음을 증명.
▪ DME 환자의 치료 후 경과에 따른 sCD14의 감소를 확인함으로써, DME 치료반응 및 예후 예측 가능성을 증명
☞이러한 결과를 1) 국내특허등록 (출원번호: 10-2017-0156852, 발명의 명칭: 가용성 CD14의 당뇨황반부종 진단 및 치료 용도, 2)학문분야 상위 10% SCI 저널 Invest Ophthalmol Vis Sci (under 2nd review with minor revision)

4. Wnt 저해제 Bosutinib이 고혈당에 노출된 뮬러세포의 베타-카테닌과 염증성 사이토카인을 억제함을 확인하였고, 당뇨마우스모델에서의 효과를 확인함

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
○ 망막과 망막혈관의 Wnt 신호전달체계와 세포사에 대하여 연구함으로써, 당뇨망막병증의 조기 치료와 난치성인 당뇨황반부종치료의 방향을 제시
○ 저분자 화합물을 이용한 분자 약리 기전 및 타겟 단백질 규명이라는 새로운 연구 방향의 제시
○ 화합물에 대한 타겟 단백질 규명으로 새로운 당뇨황반부종 유발 유전자/단백질 발견

(출처 : 국문요약문 4p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
To date, the underlying cause and an effective treatment of the diabetic macular edema (DME), a major vision-threatening disease of the eye, has not been elucidated explicitly. Therefore, in order to establish pathways/mechanisms and facilitate the effective therapy of retinal

□ Purpose&Contents
To date, the underlying cause and an effective treatment of the diabetic macular edema (DME), a major vision-threatening disease of the eye, has not been elucidated explicitly. Therefore, in order to establish pathways/mechanisms and facilitate the effective therapy of retinal degeneration including DME, we intend to find novel therapeutic targets in retina for DME.
1. We propose that activated Wnt signal in DME patients and diabetic mouse models for a novel therapeutic target and validate it.
2. We investigate drug candidates to inhibit Wnt/β -catenin.

□ Results
1. Increased Wnt signaling in the AH from DME patients
▪ Wnt inhibitory factor-1 (WIF-1) and Dickkopf 3 (DKK-3) were elevated in the AH of DME patients and in high glucose treated human Muller cells. IncreasedDKK-3 levels in the AH of DME patients with prominent edema in the inner retinal layer was found.
▪ Reactive response to Muller cells in the inner retinal layer in oxidative stress and high glucose condition was confirmed.
☞ pub.lished in Invest Ophthalmol Vis Sci (2016;57:2296-2304)

2. Retinal vascular vessels changes in polyubiquitin knock-out mouse
▪ Increased ubiquitin levels in Muller cells exposed to oxidative stress
▪ Retinal vascualr changes in polyubiquitin knock-out mouse under oxidative stress

3. A novel microglial biomarker in the AH from DME patients and its correlation with various clinical parameters
▪ sCD14 levels were higher in DME patients than in the control subjects. sCD14 levels in diffuse (or combined) edema were higher than those in focal edema. The strong correlation between sCD14 and HF in the inner retina suggests that the hyperreflecitive foci (HF) observed on SD-OCT is possibly due to activated microglia in DME.
☞ Under 2^nd review with minor revision in Invest Ophthalmol Vis Sci, patent application (# 10-2017-0156852)

4. Investigation of therapeutic effect of a small molecule inhibitor Wnt, Bosutinib in Muller cells exposed to high glucose and in Akita mouse

□ Expected Contribution
DME drugs currently at the market only show limited therapeutic effects. This proposed research is going to be led to tackle and unravel such urgent need/problems and develop advanced therapeutics to cure and early detect DME utilizing Wnt and UPS of retina. It is a target for drug development. Ultimately, the success of this project will lead to the significant improvement of the quality of human life.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 목차 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
• 1-1. 연구개발 목적 ... 7
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 7
• 1-3. 연구개발 범위 ... 13
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 14
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 15
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 24
• 4-1. 목표달성도 ... 25
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 25
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 26
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 26
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 27
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 27
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 27
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 29
• 11. 기타사항 ... 29
• 12. 참고문헌 ... 30
• 별첨: 실적 증빙자료 ... 31
• 별첨: 기타 첨부서류 ... 35
• 끝페이지 ... 43