초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
대동맥판막 석회화 환자의 대동맥판막 조직에서 시행한 본 연구진의 microarray 결과를 바탕으로 석회화 유도 단백질로 발굴한 신규 표적단백질 CD26의 판막조직 내 골세포화 작용 기전을 세포수준 및 질환동물에서 분석하고 하위 신호 작용매개자 IGF-1을 통한 기전을 제시함으로써 병인론과 진단 및 치료 예후 판정을 포괄하는 바이오마커로써의 임상적 활용 가능성을 제시하고자 함.

□ 연구개발성과
● 1차년도 : 대동맥판막 석회화 유도 표적단백질 CD26의 골세포화 유도 기전규명
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□ 연구의 목적 및 내용
대동맥판막 석회화 환자의 대동맥판막 조직에서 시행한 본 연구진의 microarray 결과를 바탕으로 석회화 유도 단백질로 발굴한 신규 표적단백질 CD26의 판막조직 내 골세포화 작용 기전을 세포수준 및 질환동물에서 분석하고 하위 신호 작용매개자 IGF-1을 통한 기전을 제시함으로써 병인론과 진단 및 치료 예후 판정을 포괄하는 바이오마커로써의 임상적 활용 가능성을 제시하고자 함.

□ 연구개발성과
● 1차년도 : 대동맥판막 석회화 유도 표적단백질 CD26의 골세포화 유도 기전규명
- 대동맥판막 조직 내 골세포화에 관여하는 세포의 CD26 단백질 발현 조절 기전 확인함
- CD26 단백질의 활성에 의한 골세포화 유도 신호 분석 및 작용매개자 IGF-1관련 신호를 제시
● 2차년도 : 대동맥판막 석회화 표적으로서의 유용성 검증
- 질환동물에서 CD26 억제제 투여에 따른 석회화화 및 IGF-1 활성 간 상관관계를 확인함
- 질환동물에서 하위 작용매개자 IGF-1 활성 조절제 투여에 따른 석회화 억제효과를 검증함
● 3차년도 : 대동맥판막 석회화 바이오마커로써의 활용성 확인
- 질환동물에서 석회화 정도와 CD26 및 하위 작용매개자 IGF-1 활성 간 상호관계를 확인함
- 환자 조직 및 혈장 등 임상시료를 활용한 대동맥판막 석회화 정도에 따른 CD26 및 하위 작용매개자 IGF-1의 발현 및 활성을 확인함

- 국외 논문 (Circulation, Scientific Reports) 출간 2건
- 국외 논문 (Atherosclerosis) 투고 1건
- 국내특허 등록 2건
- 미국특허 등록 1건
- 석사 인력 2명 배출

□ 연구개발성과의 활용계획(기대효과)
- 대동맥판막 석회화 병인 및 병리기전에 대한 중요 기초 연구 및 치료표적 제공
- 대동맥판막 석회화의 진단 및 경과 예측 가능한 바이오마커 발굴로 임상적 활용성 극대화
- 지적재산권 확보 및 약제로 사용 중인 CD26 억제제의 drug re-positioning 가능
- 표적단백질 CD26 및 하위 작용매개자 IGF-1을 활용한 새로운 제어약물 탐색시스템 제공

(출처 : 국문 요약문 4p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
We identified upregulation of CD26 in aortic valve of human patients with calcific aortic valve disease (CAVD) using microarray assay. The purpose of this study is to determine the molecular biological mechanism of DPP-4 and IGF-1 mediator as key target molecules in progression

□ Purpose&Contents
We identified upregulation of CD26 in aortic valve of human patients with calcific aortic valve disease (CAVD) using microarray assay. The purpose of this study is to determine the molecular biological mechanism of DPP-4 and IGF-1 mediator as key target molecules in progression of calcification process of aortic valve in cellular level and in vivo animal model. Specifically, a major focus of this study is to confirm possibility and feasibility of DPP-4 as an effective biomarker for diagnosis of CAVD and CD26 inhibitor for treatment option for patients with CAVD.

□ Results
○ Establishment of molecular biological mechanism of CD26 as a therapeutic target for valvular clacification
- Establishment of molecular mechanism of CD26 in transdifferentiation of valvular interstitial cells into osteoblast-like cells leading to calcification
- Elucidation of calcification-promoting signals and IGF-1 mediated signals by CD26 activation
○ Determination of the efficacy of terapeutic reagents for prevention of valvular calcification in animal model
- Validation of DPP-4 inhibitors as a new therapeutic drug associated with valvular calcification in animal model
- Validation of IGF-1 mediator as a new therapeutic drug associated with valvular calcification in animal model
○ Establishment of biomarker for CAVD
- Serial serological evaluation to Investigate the correlation between CD26 and IGF-1 mediator in CAVD animal models
- Elucidation of expression patterns and activities of CD26 and IGF-1 in tissues and plasmas of human patient with CAVD
- Publication of 2 international journals (Circulation, Scientific Reports)
- Submission to international journals (Atherosclerosis)
- Registration of 2 patents in Korea
- Registration of 1 patent in USA
- Cultivation of 2 student with master degree

□ Expected Contribution
- Establishment of molecular mechanism and development of molecular therapeutic drugs associated with development of CAVD
- Contribution to the treatment guideline for CAVD through the development of biomarker for diagnosis of CAVD
- Achievement of intellectual properties of therapeutic reagent against CAVD using DPP-4 inhibitors
- Development of survey system of therapeutic reagent against CAVD utilizing therapeutic target CD26 and mediator IGF-1.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 목차 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
• 1-1. 연구개발 목적 ... 7
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 7
• 1-3. 연구개발 범위 ... 7
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8
• 2-1. 퇴행성 원인에 의한 대동맥판 협착증 증가 ... 8
• 2-2. 대동맥판 협착증 질환 진단 및 치료의 문제점 ... 8
• 2-3. 대동맥판 협착증에 의한 심장 기능 악화 기전 연구 ... 8
• 2-4. 대동맥판 협착증의 발생 기전 연구 ... 8
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 9
• 3-1. 대동맥판막 석회화 환자 조직의 표적단백질 dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)/CD26 증가 확인 ... 9
• 3-2. DPP-4 단백질 발현 조절 기전 확인 ... 10
• 3-3. DPP-4 단백질에 의한 대동맥판막 석회화 유도 기전 분석 ... 13
• 3-4. DPP-4 단백질에 의한 대동맥판막 석회화에서의 IGF-1 작용 관련성 제시 ... 14
• 3-5. 마우스 대동맥판막 동물모델에서 DPP-4 억제제 투여에 따른 in vivo 석회화 억제 ... 15
• 3-6. 마우스 대동맥판막 동물모델에서 IGF-1 활성 조절제 투여에 따른 in vivo 석회화 억제 여부 확인 ... 17
• 3-7. 토끼 대동맥판막 동물모델에서 DPP-4 억제제 투여에 따른 in vivo 석회화 억제 ... 17
• 3-8. 연구개발의 추진전략·방법 및 추진체계 ... 20
• 3-9. 연구개발 추진체계 ... 21
• 3-10.추진일정 ... 22
• 3-11. 연구개발 성과 ... 23
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 25
• 4-1. 목표달성도 ... 25
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 26
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 27
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 29
• 6-1. 대동맥판막 협착증 환자의 증가 ... 29
• 6-2. 시장규모와 성장세 ... 30
• 6-3. 경쟁 약물 (Competition) ... 30
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 31
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 31
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 32
• 9-1. 연구실 안전조치 이행 ... 32
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 33
• 11. 기타사항 ... 34
• 12. 참고문헌 ... 35
• 별첨: 실적 증빙자료 ... 36
• 별첨: 기타 첨부서류 ... 40
• 끝페이지 ... 52