보고서 정보
주관연구기관 |
아주대학교 Ajou University |
연구책임자 |
정선용
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2017-12 |
과제시작연도 |
2016 |
주관부처 |
보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
등록번호 |
TRKO201900001788 |
과제고유번호 |
1465021581 |
사업명 |
질환극복기술개발 |
DB 구축일자 |
2019-06-01
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키워드 |
제1형 신경섬유종증.유전질환.전장유전체 분석.핵심유전자.치료 타겟 분자.Neurofibromatos is type 1 (NF1).Genetic disorder.Whole-genome analysis.Key gene.Therapeutic target molecule.
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초록
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제1형 신경섬유종증(NF1)은 말초 신경을 따라 다발성으로 종양을 형성하는 상염색체 우성 유전질환으로, 높은 발병률, 임상적 증상의 다양성과 심각성, 치료방법의 부재 등으로 인해 기초적, 임상적 연구가 절실히 요구되고 있음. 본 연구에서는 환자유래의 수술조직으로부터 NGS(Next Generation Sequencing)을 이용한 whole-exome sequencing, whole-genome DNA methylation profiling, whole-genome array CGH(comparative genomic hybridi
제1형 신경섬유종증(NF1)은 말초 신경을 따라 다발성으로 종양을 형성하는 상염색체 우성 유전질환으로, 높은 발병률, 임상적 증상의 다양성과 심각성, 치료방법의 부재 등으로 인해 기초적, 임상적 연구가 절실히 요구되고 있음. 본 연구에서는 환자유래의 수술조직으로부터 NGS(Next Generation Sequencing)을 이용한 whole-exome sequencing, whole-genome DNA methylation profiling, whole-genome array CGH(comparative genomic hybridization)의 3가지의 전장유전체분석을 통하여 정상 및 양성종양에 비해 악성종양 조직에서 발현량 증가되거나 줄어드는 TNS3, Bcl-xL, IFITM1 등의 핵심유전자를 밝혔으며, 이러한 유전자의 발현 또는 활성을 조절(TNS3, Bcl-xL 유전자 억제 및 IFITM1 유전자 발현 증대 유도)하였을 때 NF1 악성종양세포(S462)의 증식이 현저히 줄어드는 것을 확인하였음. 이들 유전자 발현량을 조절하는 물질로서 TNS3 siRNA(short interfering RNA), A1155463, 인터페론 감마를 각각 선정하여 제1형 신경섬유종증 악성종양 xenograft 모델 마우스에 투여하였을 때 대조군에 비해 종양의 크기가 현저히 감소되는 등의 명확한 항암효과가 나타났음. 또한, 현재 사용되고 있는 다양한 항암제를 사용하여 NF1 종양에 가장 효과가 좋고 부작용이 적은 3가지의 최적 항암제 조합[CVM(Cisplatin, Vinblastine, Methotrexate)과 ICE(Isofamide, Etoposide, Carboplatin), CG(Cisplatin, Gemcitabin)]을 발견하였음. 특히, ICE와 TNS3 siRNA의 병용처리 시에 뛰어난 항암효과가 있음을 밝혔음. 이러한 연구결과는, 효과적인 치료법이 없는 제1형 신경섬유종증 종양에 대한 새로운 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대됨.
(출처 : 요약서 3p)
Abstract
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Purpose&Contents
○ Neurofibromatosis type 1 (NF1) caused by NF1 gene mutation is a commonly inherited autosomal dominant disorder. Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs), a type of aggressive sarcoma, are a major cause of mortality in NF1 patients. Tumorigenesis of benign plexiform neu
Purpose&Contents
○ Neurofibromatosis type 1 (NF1) caused by NF1 gene mutation is a commonly inherited autosomal dominant disorder. Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs), a type of aggressive sarcoma, are a major cause of mortality in NF1 patients. Tumorigenesis of benign plexiform neurofibromas (PNs) and malignant transformation of PNs to MPNSTs is a remarkable peculiarity in NF1 patients, but the pathogenesis is still poorly understood.
○ This study aimed to identify novel key genes and their regulating lead compound that are closely engaged in tumorigenesis and/or tumor progress of NF1 and to evaluate the availability of their clinical applications for therapeutic treatment of NF1 as molecular targets.
Results
○ Five key genes involved in tumorigenesis and/or tumor progress of NF1 have been identified: EGFR, TNS3, TM4SF1, BCL2L1(Bcl-xL), IFITM1, and NF1.
○ Down-regulation of BCL2L1(Bcl-xL) and TNS3, and up-regulation of IFITM1 decreased the activation of RAS and ERK: GTP-Ras and phosphorylated Erk 1/2.
○ Three novel optimum antitumor drug’s combinations for treatment of NF1-associated MPNSTs were discovered: CVM(Cisplatin, Vinblastine, Methotrexate), ICE(Isofamide, Etoposide, Carboplatin), and CG(Cisplatin, Gemcitabin).
○ NF1-malignant tumor xenograft mouse model was established using S462 MPNST cell line in nude mice.
○ Co-treatment of TNS3 siRNA (local injection) and ICE or CMV (intraperitoneal injection) to the NF1-malignant tumor xenograft mice showed a dramatic decrease in tumor volumes of the mice.
○ Treatment of A1155463 which is inhibitor of BCL2L1(Bcl-xL) and interferon-gamma which stimulates IFITM1 gene expression to the NF1-malignant tumor xenograft mice (intraperitoneal injection) showed a significant decrease in tumor volumes of the mice.
Expected Contribution
○ The results may provide new insight into the roles of the five key genes in tumorigenesis and/or tumor progress of NF1. These genes may be beneficial in a potential therapeutic strategy for the treatment of NF1.
○ Three novel optimum antitumor drug’s combinations for treatment of NF1-associated MPNSTs, TNS3 siRNA, A1155463, and interferon-gamma may be used for further study on the therapeutic approaches in malignant tumors in NF1.
○ Further studies are planned to evaluate the effect of co-treatment of ICE/CMV anti-tumor drugs and TNS3 siRNA in GLP level preclinical study.
(출처 : SUMMARY 6p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제출문 ... 2
- 보고서 요약서 ... 3
- 국문 요약문 ... 5
- SUMMARY ... 6
- CONTENTS ... 7
- 목차 ... 8
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 9
- 1-1. 연구개발 목적 ... 9
- 1-2. 연구개발의 필요성 ... 9
- 1-3. 연구개발 범위 ... 13
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 14
- 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 15
- 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 45
- 4-1. 목표달성도 ... 45
- 4-2. 관련분야 기여도 ... 45
- 5. 연구결과의 활용계획 ... 46
- 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 47
- 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 47
- 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 47
- 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 48
- 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 48
- 11. 기타사항 ... 48
- 별첨: 실적 증빙자료 ... 49
- 별첨: 기타 첨부서류 ... 50
- 끝페이지 ... 57
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