초록 ▼

연구의 목적 및 내용
1. 연구개발 목표
(1) 미토콘드리아 관련 유전자와 자폐스펙트럼장애 표현형과의 연관성 규명
1) mtDNA에 대한 Copy number variation 분석 및 핵 내 후보유전자(nuclear DNA)에 대한 targeted sequencing을 활용하여 미토콘드리아 기능성을 결정하는 다양한 유전자의 유전다형성을 확인
2) 자폐스펙트럼장애에서 보이는 다양한 표현형 중 미토콘드리아 기능이상과 관련된 유전다형성과 표현형의 관련성을 규명
3) 자폐스펙트럼장애의 다양한 정신과적 표현형 중

연구의 목적 및 내용
1. 연구개발 목표
(1) 미토콘드리아 관련 유전자와 자폐스펙트럼장애 표현형과의 연관성 규명
1) mtDNA에 대한 Copy number variation 분석 및 핵 내 후보유전자(nuclear DNA)에 대한 targeted sequencing을 활용하여 미토콘드리아 기능성을 결정하는 다양한 유전자의 유전다형성을 확인
2) 자폐스펙트럼장애에서 보이는 다양한 표현형 중 미토콘드리아 기능이상과 관련된 유전다형성과 표현형의 관련성을 규명
3) 자폐스펙트럼장애의 다양한 정신과적 표현형 중 미토콘드리아 기능과 연관성이 있는 표현형을 선별하고 임상적 의의를 규명함.

(2) 미토콘드리아 기능 이상과 관련된 자폐스펙트럼장애 환자의 생화학적 마커발굴

2. 연구개발 내용
(1) 한국인 자폐스펙트럼장애 환자 및 가족을 대상으로 mtDNA copy number association을 규명함.
(2) Autism database내 후보유전자 가운데 미토콘드리아 기능과 관련된 핵 내 후 보유전자(nuclear DNA) 유전자에 대한 targeted sequencing 및 연관연구를 수행함.
(3) 자폐스펙트럼장애 환자 및 가족의 혈청 및 소변 시료을 확보하고, 이를 대상으로 Pyruvate, Lactate 등 미토콘드리아 기능관련 마커 및 지질대사 이상 관련 생화학적 마커를 확보함.

연구개발성과
(1) 한국인 자폐스펙트럼장애 환자 및 가족을 대상으로 mtDNA copy number association을 규명함. 환자군에서 형제군에 비해 유의하게 높은 mtDNA copy number가 관찰되며, 이것이 임상증상의 심각도와 관련이 있음을 밝힘.

(2) Autism database내 후보유전자 가운데 미토콘드리아 기능과 관련된 핵 내 후 보유전자(nuclear DNA) 유전자에 대한 targeted sequencing 및 연관연구를 수행함. whole exome sequencing을 통해 49종의 미토콘드리아 관련 마커를 동정함.

(3) 자폐스펙트럼장애 환자 및 가족의 혈청 및 소변 시료을 확보하고, 이를 대상으로 Pyruvate, Lactate 등 미토콘드리아 기능과 관련된 2종의 생화학적 마커 (lacate, pyruvate)를 확보함. 자폐스펙트럼장애 환자군에서 정상보다 높은 lacate, lactate/pyruvate ratio가 나타났으며, 이환되지 않은 가족(5.15%)에 비해 환자군(28.57%)에서 정상범위를 벗어난 높은 lactate/pyruvate ratio를 보임을 관찰함.

(2) SCI(E)급 논문 총 1편(3년간), 당해연도 1편 출간

(3) 환자 및 가족 혈액 시료 및 DNA, 생화학적 마커 등 150가족 확보

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
1) 학문적 측면
가) 본 연구결과로 도출된 미토콘드리아 관련 후보 유전자나 다형성은 다른 신경, 정신과적인 질환의 조절에도 관여할 가능성이 큼.

나) 따라서 본 연구의 수행으로 얻어지는 경험과 노하우는 다양한 발달성 질환 연구에 광범위하게 기여할 수 있을 것이며, 궁극적으로는 뇌기능을 분자수준에서 이해하고 기능의 본질을 규명하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 기대됨.

2) 기술적, 경제․산업적 측면
가) 이후 세포와 동물 모델을 이용한 기능 연구로 확장하여 치료제 개발로 이어지는 후속 연구를 기대할 수 있음.

나)즉, 이 연구는 미토콘드리아 기능을 조절하는 약물들을 이용한 치료제 개발의 기초자료가 될 수 있으며, 향후 이를 통한 경제적 효과 창출 가능성을 기대함.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
The final goal of this study is, 1) evaluation of genetic polymorphisms determining mitochondrial dysfuntion in autism spectrum disorder (ASD), using analyses of copy number variation of mtDNA and targeted sequencing for nuclear DNA associated with mitochondrial functions, 2) exa

Purpose&Contents
The final goal of this study is, 1) evaluation of genetic polymorphisms determining mitochondrial dysfuntion in autism spectrum disorder (ASD), using analyses of copy number variation of mtDNA and targeted sequencing for nuclear DNA associated with mitochondrial functions, 2) examining genotype-phenotype relationship in complex traits of ASD, associated with polymorphisms of mitochondria-related genes, and 3) investigating clinical correlation and significance of associated markers.

Results
1) I examined mtDNA copy number variation and its association in the probands with ASD and their unaffected siblings. For this, relative mtDNA copy number in the peripheral blood cells of ASD patients and their unaffected sib-pairs was measured. The results revealed ASD patients had significantly higher relative mtDNA copy numbers than their unaffected sibs and there were statistically significant correlations between mtDNA copy number and clinical phenotypes for language and communication in ASD.

2) I performed whole exome sequencing and the targeted sequencing for nuclear DNA related to mitochondrial function, based on the candidate gene lists in Autism Database. In the targeted sequencing, I observed significant increase of rare variants of nuclear DNA related to mitochondrial function.

3) In the analyses of biochemical markers, serum lactate and lactate/pyruvate ratio are significantly higher in probands with ASD compared to unaffected family members. Also, total 28.57% of probands showed abnormal lactate/pyruvate ratio, as compared to 5.15% in unaffected family members.

4) I collected and stored family blood samples and their thorough phenotypes, according to standard protocol of ASD diagnostic process.

Expected Contribution
1) The knowledge from this genetic association study would be applied to another neurodevelopmental disorders.
2) The results of this study will help to understanding brain functions in the genetic and biomolecular level.
3) This study might contribute to development of genetic/biochemical markers for diagnostic and prognostic markers of ASD.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 6
• 목차 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 1-1. 연구개발 목적 ... 8
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 8
• 1-3. 연구개발 범위 ... 11
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 12
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 13
• 1. 자폐스펙트럼장애 환자 및 가족 시료의 전향적 확보 ... 13
• 2. mtDNA copy number variation에 따르는 nuclear DNA 후보유전자의 유전형 분석(1차 분석, 발굴 단계) ... 15
• 3. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 핵 내 후보유전자(nuclear DNA)의 연관연구 ... 17
• 4. Targeted sequencing 및 whole exome sequencing을 통한 유전체 변이 발굴 ... 20
• 5. 자폐스펙트럼장애 혈청내 생화학적 마커의 임상적 의의 확인 ... 23
• 6. 자폐스펙트럼장애 연구 심포지움 개최 ... 31
• 7. 국제학술회의 발표 ... 32
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 34
• 4-1. 목표달성도 ... 34
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 35
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 36
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 38
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 40
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 40
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 41
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 42
• 11. 기타사항 ... 42
• 12. 참고문헌 ... 43
• 별첨: 실적 증빙자료 ... 44
• 별첨: 기타 첨부서류 ... 47
• 끝페이지 ... 55