초록 ▼

□ 연구개요
AD는 amyloid plaque과 tau tangle의 pathogenic hallmark를 지닌 대표적 퇴행성 뇌질환 임. APP로부터 gamma-Secretase에 의해 생성되는 Abeta가 neurotoxicity, synaptic loss와 memory impairment를 유도 함. 이때 tangle을 형성하는 인산화된 tau 단백질이 AD 병리에 필수 요소임. 본 역구는 genome-wide functional screening으로 발굴한 Abeta 생성과 neurotoxicity-lysosome pa

□ 연구개요
AD는 amyloid plaque과 tau tangle의 pathogenic hallmark를 지닌 대표적 퇴행성 뇌질환 임. APP로부터 gamma-Secretase에 의해 생성되는 Abeta가 neurotoxicity, synaptic loss와 memory impairment를 유도 함. 이때 tangle을 형성하는 인산화된 tau 단백질이 AD 병리에 필수 요소임. 본 역구는 genome-wide functional screening으로 발굴한 Abeta 생성과 neurotoxicity-lysosome pathway 등을 매개/조절하는 새로운 유전자들의 작용 분자기전 규명하고 knockout/transgenic mice 제조, AD동물과 cross를 통한 in vivo 기능 규명 및 AD 환자에서연구를 통해 AD pathogenesis에 관여하는 새로운 치매 유발 기전을 이해하고, 이를 기반으로 새로운 치매 치료제 개발에 기여하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
- Abeta 생산 조절 notch-sparing, gamma-secretase activators (SA3, 4)분자 기전과 AD animal model을 활용한 in vivo 연구를 계획 대비 수행하고 관련 논문을 발표하고 준비 중임.
- Abeta neurotoxicity를 매개하는 AIMP/signal mediators에 의한 AD pathology 심층 분지기전 및 in vivo 역할을 규명하고 관련 논문을 발표함.
- 1단계 발굴 lysosome 유전자(iAbLT)에 의한 Abeta/tau lysotoxicity 분자기전을 제시하고 AD model mice에서 in vivo 역할을 규명.
- 1단계에서 발굴한 mitochondria 유전자(iAbMT)에 의한 mitotoxicity 분자기전 및 knockout mice에서 in vivo 역할을 규명함.
- UPS 연계 Abeta/tau degradation 조절 유전자들의 작용 분자기전 및 in vivo에서의 역할을 규명함.
- Abeta/Tau toxicity 조절 유전자들의 심층 분자기전 및 animal model에서 in vivo 역할을 규명함.
본 연구의 범위는 유전자 발굴에서부터 기전 분석, animal model, 환자 분석 등을 포함하며, 목표 대비 연구 결과가 원활히 수행되었음.

□ 연구개발결과의 중요성
- 새로운 Notch-sparing gamma-secretase 조절 유전자 (SA) 발굴 및 작용 분자 기전 이해
- 다양한 stress/병리에 따른 Abeta production에 대한 이해 확보
- Abeta neurotoxicity에 대한 새로운 이해의 각도 제공 및 제어 window 제공
- UPS 활성조절과 AD pathogenesis 조절에 대한 이해
- Membrane receptor를 통한 AD pathology의 기전 제시
- AD pathogenesis에 대한 종합적 심층 이해 제공
- 분자 기전 분석과 in vivo 기능 validation을 통한 새로운 치매 유발인자 제시 및 이를 활용한 새로운 치매 치료제 개발 기반 제공

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 2.1 요약 ... 5
• (2.2) 연구목표 별 연구 수행 주요 내용 및 결과 ... 7
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 16
• 1. Notch sparing gamma-secretase activator의 발굴 및 분자 기전 규명 ... 16
• 2. AD에서 Abeta receptor와 neurotoxicity 조절의 중요성 ... 17
• 3. Intracellular iAbeta에 의한 lysosotxicity 조절 기전 규명 ... 17
• 4. Proteasome 조절과 AD 병리기전 규명 ... 18
• 5. AD에서 tau toxicity 조절 기전 규명 ... 18
• 4. 참고문헌 ... 19
• 5. 연구성과 ... 20
• 대표적 연구실적 ... 28
• 끝페이지 ... 42