초록 ▼

□ 연구개요
Silent information regulation 2 homolog-1 (sirtuin, SIRT1) 은 에너지대사 뿐 아니라 항산화, 항염증, 항암 등의 효과가 있으나 제2형 당뇨병에 대한 효과는 연구된 바가 거의 없음. 인슐린 작용을 조절하는 핵심기관인 췌장과 간을 이용하여 당뇨병 조건에서 SIRT1의 역할을 규명하고 대사이상의 개선 가능성을 탐색하며, SIRT1 발현을 조절하여 췌장베타세포와 간세포의 기능을 강화시켜 당뇨병 치료에 응용하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 당지질독성

□ 연구개요
Silent information regulation 2 homolog-1 (sirtuin, SIRT1) 은 에너지대사 뿐 아니라 항산화, 항염증, 항암 등의 효과가 있으나 제2형 당뇨병에 대한 효과는 연구된 바가 거의 없음. 인슐린 작용을 조절하는 핵심기관인 췌장과 간을 이용하여 당뇨병 조건에서 SIRT1의 역할을 규명하고 대사이상의 개선 가능성을 탐색하며, SIRT1 발현을 조절하여 췌장베타세포와 간세포의 기능을 강화시켜 당뇨병 치료에 응용하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 당지질독성시 간세포 및 베타세포 기능연구
• 베타세포주에서 당지질독성시 당대사 및 지질대사경로에 관련된 유전자발현에 변화가 나타나며, SIRT1 활성화시 당지질대사에 중요한 역할을 하는 표적유전자 발현이 조절됨.
• 간세포와 베타세포주에서 SIRT1 발현을 조절하는 실험기법을 활용하여, 화합물과 천연물 중 SIRT1 발현에 영향을 주는 후보물질을 스크리닝함.
• 베타세포주에서 특정 miRNA가 SIRT1 및 SIRT1 발현을 조절하는 상위단백질 작용을 조절하여 당지질독성에 의한 베타세포와 간세포기능장애에 영향을 줌을 확인함. 특히 GLP-1 receptor agonist(GLP-1RA)와 FXR agonist가 SIRT1 발현을 증가시킨 결과에 주목함.
II. 제2형 당뇨병동물모델 (OLETF rat)에서 SIRT1의 혈당 및 지방간 개선효과 연구
• 제2형 당뇨병동물모델에서 당뇨병과 지방간에 대한 sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor(empagliflozin)와 alpha-glucosidase inhibitor(voglibose)를 12주 투여 후 혈당강하 효과 및 SIRT1과의 기전 관련성을 연구함.
• 두 약제 모두 혈당개선, 체중감소와 함께 lipogenesis, lipolysis, gluconeogenesis, fatty acid synthesis와 관련된 유전자발현 및 SIRT1과 AMPK의 발현에도 관련 있었음.
III. 췌도이식모델에서 SIRT1의 췌도보호효과 연구
• 췌도이식 과정에서 발생하는 췌도손상기전을 연구함으로써 궁극적으로 제2형 당뇨병 발병과 정 중 발생할 수 있는 여러 형태의 췌도손상에 대해 연구하고자, 가장 심각한 자극인 저산소 손상에 대해 SIRT1의 췌도보호효과를 관찰하고 SIRT1 발현을 조절 (resveratrol 투여)함으로써 췌도이식 성적을 개선시킬 수 있는지 확인하였음.
• SD rat에서 췌도를 분리하여 이식에 충분한 양의 췌도를 획득하였고, Hypoxic chamber (5% CO₂, 1% O₂)에서 배양하여 2-6시간 동안 췌도생존율을 일정하게 유지하는 실험기법을 세팅함.
• Balb/c mouse에 약제(streptozotocin)로 당뇨병을 유발한 후 동종췌도이식모델을 이용하여 췌도이식시, SIRT1 활성화를 통해 이식직후 혈관재생 및 췌도이식성적이 향상됨을 확인함.

□ 연구개발결과의 중요성
• 제2형 당뇨병을 유발하는 당지질독성 조건에서 SIRT1을 기반으로 베타세포와 간세포 기능강화 방안을 찾아 당뇨병 치료에 적용하고자 하는 연구임. 인슐린저항성을 기전으로 하는 대사 장애와 췌장베타세포기능 장애를 동시에 극복할 수 있는 공통 표적물질로서의 SIRT1 연구는 특정 장기가 아닌 전신의 인슐린저항성을 조절하는 표적유전자나 단백질을 치료 목표로 설정하여, 당뇨병 발병기전의 규명 및 치료방법을 찾는 데 중요한 의미가 있음.
• SIRT1을 매개로 하는 여러 전사조절인자들을 이용하여 췌장베타세포 기능을 강화시킨 췌도를 췌도이식기법에 응용하여, 인슐린저항성에 국한하지 않고 제1형 당뇨병 치료에도 응용할 수 있음. 또한 SIRT-1을 이용한 간세포 기능강화를 통해 인슐린저항성 발생기전의 핵심인 당지질독성 개선을 통해 비알콜성 지방간질환 및 비만 치료에도 응용할 수 있으므로 관련 질환으로의 파급효과를 기대할 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• (1) 연구의 필요성 ... 4
• (2) 연구 목표의 창의성·도전성 ... 7
• (3) 연구 목표 및 내용 ... 8
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 9
• I. 연구목표 1: 당지질독성시 간세포 및 베타세포 기능연구 ... 9
• II. 연구목표 2: 제2형 당뇨병 동물모델에서 SIRT1 효과연구 ... 12
• III. 연구목표 3: SIRT1을 이용한 췌도세포 기능강화 후 췌도이식에 응용 ... 14
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 17
• 4. 참고문헌 ... 19
• 5. 연구성과 ... 20
• 대표적 연구실적 ... 21
• 끝페이지 ... 25