초록 ▼

□ 연구개요
분자량이 큰 항체 항암제는 고형암 조직 내부로의 침투가 제한적이어서 치료효능이 낮은 결정적인 한계가 있음. 본 연구자는 최근 종양치료용 항체에 융합될 경우 고형암조직 내부로의 침투를 현저히 촉진시키는 펩타이드를 개발하였음.
본 연구의 최종목표는 항체(mAb)에 융합되어 융합항체의 종양내부로의 침투를 현저히 촉진 시키는 펩타이드 (TPP, Tumor tissue Penetrating Peptide)의 최적화 및 차세대 TPP개발과 조직침투능의 기전을 명확히 규명하면서 이를 활용한 융합 항체를 개발하고, 동물모델

□ 연구개요
분자량이 큰 항체 항암제는 고형암 조직 내부로의 침투가 제한적이어서 치료효능이 낮은 결정적인 한계가 있음. 본 연구자는 최근 종양치료용 항체에 융합될 경우 고형암조직 내부로의 침투를 현저히 촉진시키는 펩타이드를 개발하였음.
본 연구의 최종목표는 항체(mAb)에 융합되어 융합항체의 종양내부로의 침투를 현저히 촉진 시키는 펩타이드 (TPP, Tumor tissue Penetrating Peptide)의 최적화 및 차세대 TPP개발과 조직침투능의 기전을 명확히 규명하면서 이를 활용한 융합 항체를 개발하고, 동물모델에서 고형암조직 고효율 침투성으로 현저히 증가된 항암효과를 보임을 입증하여 차세대 고형암 치료용 항체 기반기술을 개발하는 것임.

□ 연구 목표대비 연구결과
▶ 1차년도: TPP11이 융합된 세툭시맵(Cetuximab, Ctx)-TPP11 융합항체를 이용한 췌장암에서의 Ctx 저항성 극복 기작 규명 및 생물학적 동정
• Ctx의 저항성 기작 연구 및 Ctx-TPP11 융합항체의 Ctx-저항성 극복 전략 수립
• Ctx-TPP11 융합항체의 생체 내 Ctx-저항성 종양성장 억제능 평가
▶ 2차년도: 고형암 조직침투능을 지닌 Non-CendR 규칙의 차세대 TPP (NCR/TPP) 개발 및 동정
• 뉴로필린1(Neuropilin1, NRP1)과 결합하여 고형암 조직침투능을 지닌 Non-CendR 규칙의 펩타이드(NCR/TPP) 후보군 개발을 위한 라이브러리 구축 및 선도물질 개발
• 선도물질의 NRP1에 대한 친화도 및 특이성 개량을 통한 최적화된 NCR/TPP 개발
• In vitro 및 In vivo assay를 통한 NCR/TPP의 종양조직 축적 및 투과능 증진평가
▶ 3차년도: 고형암 조직침투능 펩타이드의 최적화 및 이를 활용한 mAb-융합항체 개발과 생물학적 효능 분석
• 구축된 Ctx-TPP 융합항체의 비소세포폐암모델에서의 항-EGFR 저항성 극복의 본질적 마커 규명, 분자기작 연구, in vivo 모델에서의 동정
• 조절 T 세포의 면역반응 억제 활성을 저해하는 TPP11 펩타이드 융합 단백질의 구축 및 in vitro, in vivo 에서의 동정
• 정량적 연구성과 : SCI급 논문 3편, 국내 특허 4건 출원, 국외 특허 7건 출원, 국외 특허 2건 등록, 기술 이전 2건 ((주)레고켐, 징수액 0.5억원; ㈜ 파인트리, 징수액 0.5억원)

□ 연구개발결과의 중요성
• 본 연구진이 선행 연구를 통해 개발한 TPP 펩타이드는 NRP1 표적함에 따라, 생체 내 투여시 종양조직에 선택적으로 축적되고, 종양혈관내피세포의 세포간격을 넓혀서 혈관 밖 유출이 증진되고, 종양조직 내부로의 침투를 증가시키는 성질을 가짐으로써 이러한 고형암 치료용 항체의 한계를 극복시킬 수 있음.
• 기존 항체 항암제는 일부 환자에는 높은 치료효과를 나타내지만, 일부 환자에는 저항성을 보이는 한계가 있음. 따라서 본 연구진은 대표적인 항체 항암제의 저항성 기작을 분석하고, 이를 공동 수용체인 NRP1을 표적함으로써 극복할 수 있는지 실험을 통해 확인하고자 하였음.
• 본 연구진은 실제 항-EGFR 항체에 선천적 저항성을 갖는 췌장암 및 비소세포폐암 모델에서, NRP1 표적 펩타이드를 융합함으로써 결과적으로 항-EGFR의 저항성을 극복할 수 있음을 규명하였음. 이는 mAb-TPP11 융합항체가 기존 종양치료용 항체의 저항성 기작을 연구하고, 저항성 극복의 전략을 수립하는 데에 사용될 수 있는 가능성을 가지고 있으며, 넓은 활용도를 가짐을 시사함.
• 기존의 NRP1 표적하는 펩타이드는 C-말단에 아르기닌 또는 라이신이 오는 CendR rule을 따르며, 혈청 내 불안정성과 생산시 비균질성이 한계점으로 제시되었음. 이를 개선하기 위해, 본 연구진은 Non-CendR NRP1 표적 펩타이드 (NCR/TPP)를 선별하였음. 이에 따라 카르복실펩티다아제 H(CpH)에 의해 C-말단의 아미노산이 분해되지 않기 때문에 종양 조직 침투능이 오랫동안 유지 될 가능성이 높음. 기존 펩타이드의 한계를 극복한 NCR/TPP는 기존 펩타이드을 대체하여 다양한 분야에 활용될 수 있음.
• NRP1은 정상세포에 매우 미약하게 발현되는 반면, 대부분의 종양 혈관내피세포와 종양세포에 과발현되어 있다고 알려져 있으며, 특히 암조직에 침윤된 조절 T 세포에 발현되어 있음. 이에 따라 NRP1을 표적한 종양조직 특이분포 및 침투능 TPP 펩타이드를 이용하여 면역반응을 억제하는 조절 T 세포의 활성을 하향 조절함으로써 면역조절제, 항암제 및 감염성 질환의 치료제로의 개발 가능성을 가짐.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 가. 연구개발의 필요성 ... 4
• 나. 연구개발의 최종목표 ... 4
• 다. 연구범위 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 18
• 4. 참고문헌 ... 19
• 5. 연구성과 ... 20
• 대표적 연구실적 ... 24
• 끝페이지 ... 31