초록 ▼

□ 연구개요
섬유아세포가 비정상적으로 irreversible activation이 되면 온갖 치명적인 섬유화질환을 유발하고 암조직에서는 암연관 섬유아세포로 변해 암의 진행을 촉진시키지만 왜 이런 비정상적 활성화가 진행되는지에 대해선 알려진 바가 거의 없음. 본 연구자는 선행연구에서 섬유아세포의 활성화를 조절하는 핵심 네트워크인 positive feedback circuit을 발굴하여 in vitro 실험과 임상환자조직에서 그 존재를 확인하였음. 본 과제에서는 선행연구에서 발굴한 positive feedback circuit이

□ 연구개요
섬유아세포가 비정상적으로 irreversible activation이 되면 온갖 치명적인 섬유화질환을 유발하고 암조직에서는 암연관 섬유아세포로 변해 암의 진행을 촉진시키지만 왜 이런 비정상적 활성화가 진행되는지에 대해선 알려진 바가 거의 없음. 본 연구자는 선행연구에서 섬유아세포의 활성화를 조절하는 핵심 네트워크인 positive feedback circuit을 발굴하여 in vitro 실험과 임상환자조직에서 그 존재를 확인하였음. 본 과제에서는 선행연구에서 발굴한 positive feedback circuit이 실제 in vivo 동물모델에서도 작용하는지를 유전자조작 생쥐 모델을 이용해 검증하였으며 향후 이 결과를 섬유아 세포의 만성적 활성화에 의해 유발되는 각종 난치성 섬유화 질환과 암연관 섬유아세포 연구에 응용하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
● Positive feedback circuit은 혈액응고 처럼 단기간에 완전히 다른 두 가지 상태를 transition하게 하는 스위치 역할을 수행함.
● 섬유아세포의 경우에도 평소에는 동면상태에 있다가 조직이 손상을 받으면 fibroblast가 불과 3-4일만에 급속도로 활성화되어 1000배 이상 그 수가 급증함.
● 이런 섬유아세포의 급격한 활성화 과정을 유도하는 positive feedback이 있을 것으로 예측되어 왔으며 본 연구자는 선행연구에서 Twist1, Prrx1 (Paired related homeobox-1). TNC (Tenascin-C) 가 이런 섬유아세포의 활성화를 결정하는 스위치 역할을 하는 Positive feedback loop을 발견하고 in vitro 실험과 임상환자조직에서 발현되는 것을 확인하였으며 본 연구를 통해 in vivo에서 검증하고자 함.
● 이를 위해 fibroblast-specific Twist1 Knock-out mice 모델을 사용하고 computational simulation에서 얻어진 ‘작업가설’을 검증하였음.
● 선행연구의 computational simulation에서 high dose의 TNC가 Twist1-Prrx1-TNC로이어지는 Positive feedback loop (PFL)의 irreversible activation을 유도함을 예측했는데 이를 작업가설로 삼고 실제 wound healing조직에서 이러한 작업가설이 맞음을 확인함.
● 또한 fibroblast에서 Twist1을 deletion시킨 경우 이러한 TNC-induced fibrosis가 차단됨을 확인함으로서 실제 Twist1-Prrx1-TNC로 이어지는 PFL이 섬유아세포에서 중요한 역할을 수행함을 in vivo로 확인하였고 또한 병적으로 활성화되면 섬유화를 유발할 수 있음도 확인하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
○ 난치성 섬유화 질환의 기전에 대한 새로운 지식의 제공 : 난치성 섬유화 질환은 한번 활성화된 섬유아세포가 원상태로 복귀하지 않고 어떤 미지의 원인으로 영구히 활성화 (permanent activation)되기 때문이나 기전에 대해 알려진 바가 없음. 본 연구에서 Twist1-Prrx1-TNC PFL이 영구적인 섬유아세포 활성화를 유발해 fibrosis를 유발함을 in vivo model로 확인하여 난치성 섬유화 질환을 이해하는 데 중대한 공헌을 할 것으로 기대됨.
○ 난치성 섬유화 질환에 대한 신약 치료 표적 파이프라인 제공 : Twist1/Prrx1/TNC PFL을 구성하는 핵심 유전자들과 관련 유전자들은 모두 유력한 난치성 섬유화 질환의 치료 표적이 될 수 있음.
○ 새로운 암연관 섬유아세포 치료 표적 제공과 새로운 항암치료방법
섬유아세포는 암조직에서 가장 많은 수를 차지하고 있으며 암의 진행에 막대한 영향을 주지만 효과적인 섬유아세포 억제 방안은 없음. 본 연구는 암연관 섬유아세포의 비정상 활성화기전 규명에도 공헌하여 새로운 암연관 섬유 아세포 치료 표적 파이프라인을 제공할 것으로 기대됨

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• ■ 연구의 목표 ... 4
• ■ 연구의 범위와 내용 ... 4
• ■ 연구의 필요성 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 8
• 4. 참고문헌 ... 9
• 5. 연구성과 ... 10
• 끝페이지 ... 10