초록 ▼

□연구개요
◆ 암연관 섬유아세포는 암조직을 이르는 가장 주요한 세포 중 하나로 암세포와 상호 교류하며 암의 성장과 전이를 증진시킨다고 알려져 있다. 최근 암의 치료에 대한 효과를 높이기 위하여 암세포와 더불어 암 조직 내의 신생 혈관 조직, 면역 세포, 그리고 암연관 섬유아세포등의 암 미세환경을 타겟으로 하는 combined chemotherapy가 주목을 받고 있으나 현재 암미세환경을 모사할 수 있는 연구모델이 부족한 실정이다. 본 연구에서는 암미세환경을 구축하는 중요한 인자 중 하나인 암연관 섬유아세포를 특이적으로 활성화할

□연구개요
◆ 암연관 섬유아세포는 암조직을 이르는 가장 주요한 세포 중 하나로 암세포와 상호 교류하며 암의 성장과 전이를 증진시킨다고 알려져 있다. 최근 암의 치료에 대한 효과를 높이기 위하여 암세포와 더불어 암 조직 내의 신생 혈관 조직, 면역 세포, 그리고 암연관 섬유아세포등의 암 미세환경을 타겟으로 하는 combined chemotherapy가 주목을 받고 있으나 현재 암미세환경을 모사할 수 있는 연구모델이 부족한 실정이다. 본 연구에서는 암미세환경을 구축하는 중요한 인자 중 하나인 암연관 섬유아세포를 특이적으로 활성화할 수 있는 형질전환 마우스 모델과 화학적 다단계 암의 발생 모델을 이용하여 암의 진행과정 중 일어나는 암연관 섬유아세포의 변화를 확인함으로써 새로운 암미세환경 모델을 제시하였다.
◆ 본 연구는 암의 진행 단계에 따라 암연관 섬유아세포를 분리, 확립하여 암의 진행에 따른 암연관 세포의 발현 인자의 변화를 살펴보고, 이에 따른 암세포 전이 촉진능력의 변화를 in vitro에서 검증함으로 써 실제로 암의 진행과정에서 일어나는 암연관 섬유아세포의 동적 변화와 암미세환경의 변화를 구현 하였으며, 암의 진행에 따라 활성화된 암연관 섬유아세포 특이적 인자를 발굴하여, 새로운 바이오마커와 좀 더 효율적인 항암치료 전략을 제시하고자 한다.

□연구 목표대비 연구결과
◆ 본 과제는 현재 적확한 모델이 없는 암미세환경을 in vivo mouse model을 이용하여 구축하고 이를 이용하여 암의 발생단계에 따른 암미세환경의 변화를 알아보고자 하였다. 본 과제는 기본 가설로 암 연관 섬유아세포는 암의 발생단계에 따라 활성화되며, 이 활성화 과정은 섬유아세포의 transcription factor중의 하나인 Twist1의 발현에 의해 조절된다는 것이었다.
◆ 이를 위하여 Twist1을 섬유아세포 특이적으로 과발현 시킬 수 있는 형질전환 마우스에 DMBA/TPA처리를 통하여 암의 발생을 단계적으로 유도하여 papilloma, SCC를 얻을 수 있었다.
◆ 또한 본 연구에서는 암의 발생단계에 따른 암미세환경의 변화를 알아보고자 하였으며, 이를 위하여 암 미세환경을 구성하는 가장 큰 요소인 암연관 섬유아세포를 암의 진행 단계별로 구축하고 이의 특성을 분석하였다. 암의 진행 단계별 암연관 섬유아세포 특이적으로 발현하는 인자를 발굴하기 위하여 여러개의 세포주가 필요한 RNA sequencing 방법 대신 protein assay 방법을 이용하여 후보인자들을 발굴하였으며, 향후 이렇게 발굴된 인자들은 정상 섬유아세포와 각 단계별 섬유아세포에 발현을 유도하였을 때, 암의 진행과정 중 발견되는 암연관 섬유아세포의 특성을 보이는지 검증할 필요가 있다.
◆ 본 연구에서는 암 조직에서 확립된 암연관 섬유아세포를 암세포와 간접 배양하여 암세포주의 전이능력의 변화를 살펴보았는데, 암이 더 진행된 SCC 유래 암연관 섬유아세포가 papilloma 유래 섬유아세포보다 암세포의 전이를 증가시키는 결과를 확인할 수 있었다. 또한 Twist1을 과발현시켜 암연관 섬유아세포를 활성화 시켰을 때도 앙세포주의 전이가 월등히 증가되는 것을 확인하였으며, 암의 진행단계에 따라 암연관 섬유아세포가 활성화되며, 이에 의해 암의 전이가 촉진된다고 사실을 확인할 수 있었다.

□연구개발결과의 중요성
◆ 암의 전이를 저해하기 위하여 tumor stroma와 암연관 섬유아세포를 조절하는 많은 연구가 시행되고 있으나, 전임상 시험에서 훌륭한 효과를 보인 많은 암미세환경을 조절 약제들은 실제 임상에서는 큰 효과를 보이지 않았다. 또한 pancreatic cancer mouse model에서 alpha-SMA를 발현하는 활성화 섬유아세포를 제거하였을 때, 오히려 암이 진전되는 것이 보고되었으며, 이는 암의 진행에 있어서 암 연관 섬유아세포의 복잡한 역할을 나타낸다. 따라서 최근의 연구들은 암 발생 초기상태에서 암의 진행을 억제하는 정상 섬유아세포의 기능에 착안하여, 암연관 섬유아세포들을 제거하기 보다는 암미세 환경에서의 암연관 섬유아세포들을 정상 섬유아세포 상태로 되돌리려 tumor promoting cancer micro-environment를 tumor suppressive하게 전환시키는 새로운 패러다임이 제안되고 있다. 본 연구는 암 발생시, 정상 섬유아세포가 암세포에 의해 암연관 섬유아세포로 변하는 과정에 대한 이해를 증진시켰으며, 본 연구에서 발굴한 활성화된 암연관 섬유아세포 특이적 biomarker들은 정밀한 검증을 거친 후, 암의 진단과 예후에 관한 예측인자로 사용, 이를 대상으로 하는 새로운 항암제 개발 가능성을 제시할 수 있다.

(출처 : 요 약 문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 1-1. 연구개발의 필요성 ... 3
• 1-2. 연구의 가설 및 연구의 최종 목표 ... 3
• 1-3. 연구의 범위 ... 4
• 2. 연구수행 내용 및 연구결과 ... 4
• 3. 연구개발 결과의 중요성 ... 7
• 4. 참고문헌 ... 8
• 5. 연구성과 ... 8
• 끝페이지 ... 8