초록 ▼

□ 연구개요
TGF-β 신호전달은 세포의 context에 따라 세포내의 다양한 기능을 조절하는 multipotent cytokine으로 알려져 있으며, 줄기 세포의 자가 재생 및 분화 조절에 관여하는 BMP의 비정상적 신호전달은 다양한 인체 질환과 관련되어 있으며, 이러한 TGF-β 및 BMP 신호전달이 엄격하게 조절되어야 함. 본 연구진은 non-canonical TGF-β 신호전달 경로를 조절하는 유비퀴틴 편집 효소로 알려진 A20 단백질이 EMT 중요 전사조절 인자인 Snail1 단백질의 유비퀴틴화를 조절하여 TGF-β

□ 연구개요
TGF-β 신호전달은 세포의 context에 따라 세포내의 다양한 기능을 조절하는 multipotent cytokine으로 알려져 있으며, 줄기 세포의 자가 재생 및 분화 조절에 관여하는 BMP의 비정상적 신호전달은 다양한 인체 질환과 관련되어 있으며, 이러한 TGF-β 및 BMP 신호전달이 엄격하게 조절되어야 함. 본 연구진은 non-canonical TGF-β 신호전달 경로를 조절하는 유비퀴틴 편집 효소로 알려진 A20 단백질이 EMT 중요 전사조절 인자인 Snail1 단백질의 유비퀴틴화를 조절하여 TGF-β 매개 EMT 현상을 조절하는 것과 탈유비퀴틴화 효소(DUB)에 대한 siRNA library 분석을 통해 BMP 신호전달을 조절하는 것으로 예상되는 PSMD14 탈유비퀴틴 효소를 동정하였음. 본 연구에서는 A20 및 PSMD14에 의해 조절되는 TGF-β superfamily 매개 신호전달경로 및 생물학적 현상을 유비퀴틴 매개 단백질 변형 기전의 관점에서 새롭게 분석함으로서 암전이 및 암발생에서 TGF-β superfamily 매개 신호전달의 새로운 기전을 규명하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 유비퀴틴 편집 효소인 A20 단백질에 의한 TGF-β 매개 EMT 조절 기전 규명.
● A20 발현이 저하된 세포주를 통해 A20가 Snail1 단백질의 안정화(stability)를 조절 하는 것을 확인하였음. 또한 A20 단백질의 ZnF7 domain을 통해 Snail1 단백질의 206, 234, 235 세 개의 라이신 잔기를 다중모노유비퀴틴화 시키며, 이러한 Snail1의 다중모노유비퀴틴화를 통해 GSK3β-Snail1 상호작용 및 GSK3β 매개 Snail1 인산화가 억제됨으로서 Snail1이 핵 내에서 안정화됨을 확인하였음.
● Public Dataset 및 국내유방암 환자조직을 이용한 TMA를 통해 전이성 유방암 환자에서 A20가 과발현 되어 있음을 확인하였고, in vivo 동물 모델을 통해 A20-Snail1 axis가 유방암 세포주의 폐로의 전이에 중요함을 규명하였음. 또한, 유방암의 Cancer stemness 및 Drug resistance에 A20가 중요함을 증명하였음.
2. BMP 신호전달 경로를 조절하는 PSMD14의 동정 및 이에 관한 조절 기전 규명.
● PSMD14이 26S proteasome 시스템과 독립적으로 ALK2 수용체를 탈유비퀴틴화 시키며 이를 통해 ALK2 단백질의 안정화를 유도함으로서 BMP 신호전달 경로를 조절함을 규명하였음. 이 과정에서 PSMD14 단백질의 탈유비퀴틴화 활성을 매개하는 113번 히스티딘 잔기와 120번 시스테인 잔기가 중요함을 증명함.
● PSMD14이 세포 수준 및 이종이식 동물모델에서 대장암 세포주의 암 형성능력을 촉진하며 대장암 환자의 TMA 및 Public Dataset 분석을 통해 대장암 발병 및 진행에 있어 PSMD14-ALK2 axis가 중요성을 규명하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
● EMT 기전은 암 전이의 필수 기전으로써 TGF-β가 EMT를 일으키는 Core 신호 전달로 알려져 있으며 TGF-β에 의해 유도되는 EMT 전사 조절인자의 유비퀴틴화는 명확히 알려져 있지 않음. 본 연구개발 결과는 Snail1 단백질의 다중모노유비퀴틴화에 의한 안정화를 규명한 최초의 성과이며, 향후 A20-Snail1 axis를 타겟으로 하는 전이성 유방암에 대한 치료제 개발 가능성을 제시함.
● 대장암의 종양 형성과 관련된 BMP 신호전달 조절 기전에 있어 본 연구진이 최초로 규명한 BMP6-ALK2-PSMD14 axis는 인간 대장암 발병 원인 및 기전의 새로운 시각을 제시함과 동시에 ALK2-PSMD14 axis를 억제하는 저분자 물질 탐색을 통해 새로운 대장암 치료제의 개발 가능성을 제시할 것으로 기대됨.

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 3
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 가. 연구의 필요성 ... 5
• 나. 본 연구진의 가설 및 최종목표 ... 5
• 다. 연구 범위 ... 6
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 18
• 4. 참고문헌 ... 20
• 5. 연구성과 ... 21
• 대표적 연구실적 ... 25
• 끝페이지 ... 37