초록 ▼

□ 연구개요
세포주기 진행 중 유사분열기는 염색체의 분리가 이루어지는 중요한 단계로서, 이러한 유사분열기의 정교한 체크포인트 활성은 염색체 안정성 유지에 있어 매우 중요함. 그러나 이러한 유사분열기가 올바르게 일어나지 않으면 암이나 유전질환 등 각종 질병이 발생할 수 있음. 본 연구에서는 DOT1L methyltransferase에 의한 후성유전학적 변화가 유사분열기의 올바른 진행에 있어 어떠한 역할을 하는지 파악하고 이를 응용하여 질병 치료 타겟을 제시하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
DOT1L의 발현

□ 연구개요
세포주기 진행 중 유사분열기는 염색체의 분리가 이루어지는 중요한 단계로서, 이러한 유사분열기의 정교한 체크포인트 활성은 염색체 안정성 유지에 있어 매우 중요함. 그러나 이러한 유사분열기가 올바르게 일어나지 않으면 암이나 유전질환 등 각종 질병이 발생할 수 있음. 본 연구에서는 DOT1L methyltransferase에 의한 후성유전학적 변화가 유사분열기의 올바른 진행에 있어 어떠한 역할을 하는지 파악하고 이를 응용하여 질병 치료 타겟을 제시하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
DOT1L의 발현이 유사분열기 체크포인트 활성에 미치는 영향을 분석하기 위하여 아래의 연구를 수행하였음.

1. 다양한 유사분열기 억제 약물에 의한 세포사에 있어 DOT1L의 역할을 규명하기 위하여 유사분열기 억제 약물 존재시 DOT1L 저하에 따른 세포사, 세포 주기, 세포사멸을 조사하였음. DOT1L 발현 저하시 유사분열기 억제 항암제에 의해 세포생존률이 더욱 감소하고, 세포주기 정지 대신 세포사를 유발함으로써, 항암제 감수성을 증대시킴을 확인하였음.
2. 다양한 유사분열기 억제 약물에 의한 spindle assembly checkpoint에 있어서 DOT1L의 역할을 규명하기 위하여 DOT1L 저하에 의한 spindle assembly checkpoint 활성 여부, spindle assembly checkpoint 관련 단백질 위치 조사, APC/C E3 ligase complex 활성 여부를 조사하였음. DOT1L의 발현 저하시 spindle assembly checkpoint의 불활성화 및 관련 단백질의 localization 약화를 초래함.
3. in vivo에서 DOT1L 조절에 따른 항암 효과를 검증하기 위하여 tumor xenograft model 확립 후 DOT1L 억제제 투여 후 암 성장을 관찰함. DOT1L 억제제 투여군에서 대조군보다 현저히 감소된 암 크기를 관찰하였음. 또한 암환자 조직에서 DOT1L의 발현량에 따른 생존률을 분석한 결과 폐암환자에서 DOT1L의 발현이 높을수록 생존률이 감소함을 확인함.

상기 실험을 통하여, DOT1L이 유사분열기 체크포인트를 조절하는 기전을 규명하고, 더 나아가 DOT1L 단백질 발현 혹은 활성 조절을 통하여 유사분열기 억제약물의 활성을 극대화하는 방안을 제시하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
DOT1L이 유사분열기 체크포인트 활성에 미치는 영향과 그 기전을 제시함으로써 유전체 안정성 유지에 있어서 DOT1L의 중요성을 제시함. 더 나아가 유사분열기를 표적으로 하는 약물들을 투여하여 암 등의 질환 치료에 있어서 치료 효과를 극대화하는 방안을 모색할 수 있는 기회를 제공함. 또한 DOT1L에 의한 후성유전학적 조절을 목표로 한 치료제 개발을 통하여 유전체불안정성에 의해 초래되는 다양한 질환의 치료책을 동시에 제시하는 전기를 마련할 것임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• 연구결과 1. 유사분열기 표적 항암제 존재시 DOT1L 저하에 따른 세포생존 관찰 ... 6
• 연구결과 2. 유사분열기 표적 항암제 존재시 DOT1L 저하에 따른 세포 주기 진행 조사 ... 7
• 연구결과 3. 유사분열기 표적 항암제 존재시 DOT1L 저하에 따른 세포사멸 규명 ... 8
• 연구결과 4. 유사분열기 표적 항암제 존재시 DOT1L 저하에 의한 spindle assembly checkpoint 활성 여부 조사 ... 9
• 연구결과 5. 유사분열기 표적 항암제 존재시 DOT1L 저하에 의한 spindle assembly checkpoint 관련 단백질 위치 조사 ... 9
• 연구결과 6. 유사분열기 표적 항암제 존재시 DOT1L 저하에 의한 APC/C E3 ligase complex 활성 여부 조사 ... 11
• 연구결과 7. tumor xenograft model 확립 후 DOT1L 결여 혹은 유사분열 표적 항암제의 효과 분석 ... 12
• 연구결과 8. 암환자 조직에서 유사분열 표적과 DOT1L의 발현량 분석 ... 12
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 13
• 4. 참고문헌 ... 14
• 5. 연구성과 ... 16
• 대표적 연구실적 ... 19
• 끝페이지 ... 27