초록 ▼

□ 연구개요
“감염-염증-종양 이행” 과정의 cell fate decision 조절자로 추정되는 XAF1의 기능 및 작용 기전을 규명한다. 특히, XAF1에 의한 viral infection, inflammation, exosome secretion 조절의 분자적 기전을 파악을 통해 XAF1의 감염-염증 제어 작용과 종양발생과의 연계성을 이해함으로서 악성종양, 만성염즈성 질환 등의 병인 이해를 위한 학술적 단서를 제공하고 진단, 치료, 예방을 위한 전략 수립에 기여한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. XAF

□ 연구개요
“감염-염증-종양 이행” 과정의 cell fate decision 조절자로 추정되는 XAF1의 기능 및 작용 기전을 규명한다. 특히, XAF1에 의한 viral infection, inflammation, exosome secretion 조절의 분자적 기전을 파악을 통해 XAF1의 감염-염증 제어 작용과 종양발생과의 연계성을 이해함으로서 악성종양, 만성염즈성 질환 등의 병인 이해를 위한 학술적 단서를 제공하고 진단, 치료, 예방을 위한 전략 수립에 기여한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. XAF1 염증반응/신호전달계 제어 기능의 특이성 및 작용 기전 규명
(1) XAF1 유전자 전사는 TNFα, IFNs 등 감염/염증 관련 사이토카인 스트레스에 의해 활성화되며, 스트레스에 대한 세포 반응을 생존에서 사멸 방향으로 전환시킨다.
(2) XAF1은 CHIP에 의한 IRF1 유비퀴틴화를 차단하여 IRF1를 활성화한다.
(3) XAF1은 IRF1 coactivator로 작용하여 IRF-1이 유도하는 사멸을 촉진한다.
(4) XAF1-IRF1 axis는 TNFα-NFkB에 의한 종양세포 이동, 침윤을 감소시킨다.
2. XAF1 감염/염증 신호전달계 제어 기능과 종양억제 작용과의 연계성 규명
(1) XAF1은 CHIP 억제를 통해 RIPK1 증가와 Complex II 형성을 촉진하며, 이를 통해 TNF receptor-mediated apoptosis을 활성화한다.
(2) XAF1은 ZNF313-CHIP 결합을 증가시켜 CHIP 유비퀴틴화/분해를 촉진한다.
(3) XAF1은 ZNF313-CHIP-RIPK1 axis를 통해 TNFα 반응성을 증가시킨다.
3. XAF1 항바이러스 기능의 특이성 및 분자적 작용 기전 규명
(1) IFNs에 의해 활성화된 XAF1은 CD81과 결합하며, ZNF313을 통해 CD81 유비퀴틴화/분해를 유도함으로서 HCV cellular entry 및 증식을 억제한다.
(2) XAF1은 RHBDD1와 TSAP6의 상호작용 제어를 통해 exosome 형성 및 분비를 억제함으로서 exosome을 통한 HCV의 cell-to-cell transmission을 억제한다.
4. XAF1의 소포체 스트레스 및 UPR 제어 작용 규명
(1) ER 스트레스하에서 XAF1 유전자 전사는 PERK-Nrf2 신호전달계를 매개로 활성화되며, 이를 통해 스트레스에 대한 세포반응을 생존에서 사멸로 전환시킨다.
(2) XAF1은 UPR 제어인자 Grp78과 결합하며, ZNF313을 통해 Grp78 유비퀴틴화-분해를 유도함으로서, UPR 민감도를 증가시키고 이를 통해 세포사멸을 촉진한다.
(3) XAF1의 UPR 활성화는 eIF2 인산화와 IRE1α 활성화를 유도하여 autophagic cell death (ACD)를 촉진한다.
5. XAF1의 AMPK-autophagy 제어 작용 규명
(1) Temozolamide를 포함한 genotoxic stress에 의해 활성화된 XAF1은 AMPK 인산화를 유도하며, AMPK가 매개하는 세포사멸을 촉진한다.
(2) XAF1은 AMPK γ1 subunit 발현을 증가시키며, 이를 통해 AMPK에 의한 autophagic cell death (ACD)를 촉진한다.
6. XAF1의 heavy metal stress 반응 및 metallothionein (MT) 제어 작용 규명
(1) XAF1은 MT2A와 결합하여 lysosomal degradation을 촉진한다.
(2) XAF1과 MT2A는 상호 antagonism 관계를 통해 metal stress 반응을 제어한다.
(3) XAF1은 MT2A 제어를 통해 p53, XIAP 등의 conformation을 조절한다.

□ 연구개발결과의 중요성
본 연구를 통해 XAF1의 항바이러스, 염증제어, 종양억제 기능에 대한 학술적 이해가 크게 증진되었다. 특히, “감염-염증-종양 이행” 과정에서 cell fate decision을 제어하는 XAF1 네트워크의 작용 기전이 규명되었다. 이를 기반으로 감염-염증성 질환, 악성종양 등의 병인에 대한 새로운 이해가 가능해졌으며, 이들 질환의 진단, 치료, 예방을 위한 전략 수립이 가능할 것으로 기대된다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 7
• I. XAF1 염증반응/신호전달계 제어 기능의 특이성 및 작용 기전 규명 ... 7
• II. XAF1의 감염-염증 신호전달계 제어 기능과 종양억제 작용과의 연계성 규명 ... 10
• III. XAF1의 heavy metal stress 반을 및 metallothionein 조절 기전 규명 ... 12
• IV. XAF1의 항바이러스 기능 특이성 및 분자적 작용 기전 규명 ... 14
• V. XAF1의 ER stress 및 UPR 조절 기전 규명 ... 15
• VI. XAF1의 AMPK-autophagy 조절 기전 규명 ... 16
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 17
• 4. 참고문헌 ... 19
• 5. 연구성과 ... 20
• 대표적 연구실적 ... 25
• 끝페이지 ... 40